肺孢子菌肺炎的治疗进展

李侗曾 梁连春

首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科100069

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia,PCP)是诱发免疫功能低下患者呼吸衰竭的主要原因,也是获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)患者最常见的机会性感染之一[1],在高效抗逆转录病毒和对PCP预防性治疗广泛应用以后,PCP的发病率大幅下降;近期有研究报道在西欧和美国的AIDS患者中PCP的发生率小于1例/100人年[2-4]。但是大多数病例发生在未知获得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染或还没有接受HIV治疗的患者[5],或者免疫功能严重低下感染者(CD4细胞计数小于100个/μl)[6]。PCP仍是导致与AIDS有关的死亡的最常见原因,而且在AIDS合并PCP疾病早期阶段即需要机械通气的患者,其并死率显著增加[7]。因此PCP的治疗对于AIDS患者的预后至关重要。

1 复方磺胺甲恶唑

复方磺胺甲恶唑是磺胺甲恶唑和甲氧苄啶制成的复合片(compound trimethoprim-sulfamethoxazole,SMZ-TMP),目前仍然是临床预防和治疗PCP的一线药物,早期研究认为SMZ-TMP治疗PCP的效果明显优于喷他脒[8]。治疗PCP时磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole,SMZ)推荐剂量为75～100 mg/kg,甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)的推荐剂量为15～20 mg/kg,目前我国临床常用的为复方新诺明,每片含活性成分为SMZ 400 mg和TMP 80 mg。该药物的作用机制主要是抑制叶酸合成,而叶酸是肺孢子菌生存必需的成分。SMZ可以结合二氢叶酸合成酶(dihydropteroate synthase,DHPS)基因位点从而抑制DHPS的生成,TMP可以结合二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)基因位点从而抑制DHFR的生成,这两种酶都是叶酸合成过程中的必需酶。随着SMZ-TMP预防和治疗使用量增加,PCP对此类药物产生耐药突变的报道也越来越多,有研究者报道南非预防性使用SMZ-TMP的HIV感染者中,分离的PCP菌株中56%产生了DHPS基因突变,且有学者报道DHPS基因突变与PCP对SMZ的耐药有关[9]。但是有研究认为DPHS基因突变会增加磺胺类药物预防失败的风险,但是并没有增加接受治疗人群的病死率[10]。而DHFR基因突变可以导致PCP对TMP耐药,也可能与PCP治疗失败相关[11]。但近期一项德国的队列研究显示在PCP患者中虽然存在DHPS和DHFR突变,但非常罕见的是,没有观察到治疗失败与DHFR或DHPS基因型的联系;因此基因多态性对治疗失败的贡献尚需要进一步研究[12]。

由于SMZ-TMP经常引起皮疹、药物热、肝肾功能异常、中性粒细胞减少等不良反应,我国一项多中心研究发现HIV感染者使用SMZ-TMP治疗PCP时,SMZ-TMP的肝毒性发生率16.4%[13]。与健康人(3%～5%)相比,HIV患者对SMZ-TMP药物超敏反应的发生率更高(40%～80%),男性、梅毒史、CD4/CD8比值<0.10、CD4细胞数低均可增加SMZ-TMP过敏的风险[14]。但是我国学者调查发现预防性使用SMZ-TMP患者中超敏反应的发生率高达47.7%[15],而且当CD4+T淋巴细胞>37.4/μl、自然杀伤细胞>108.78/μl时,使用SMZ-TMP治疗PCP的患者发生超敏反应的风险会增加[16],因此对于SMZ-TMP引起过敏的高危因素及机制有待进一步研究确认。

对于使用SMZ-TMP过敏而又不能更换其他药物治疗的患者,可以在做好抢救措施的前提下使用脱敏疗法,有报道脱敏后使用SMZ-TMP治疗PCP也是安全有效的[17-19]。为了减少该药物的不良反应发生率,有学者开始探讨更低剂量的SMZ-TMP方案,Creemers-Schild等[20]采用TMP 10～15 mg·kg-1·d-1的方案,并且其中一组患者(23%)在经过中位时间4.5 d后TMP降为4～6 mg·kg-1·d-1,2组患者的预后和常规治疗方案差异无统计学意义,这就提示我们可以进一步探讨合理减少SMZ-TMP用量,从而降低药物不良的发生率。

2 补救治疗

对于SMZ-TMP方案不耐受或者治疗失败的PCP患者,《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[21]推荐采用补救治疗方案,替代治疗方案包括克林霉素600～900 mg,静脉滴注,每8小时1次,或450 mg口服,每6小时1次;联合应用伯氨喹15～30 mg,口服,1次/d,疗程21 d。氨苯砜100 mg,口服,1次/d;联合应用TMP 200～400 mg,口服,2～3次/d,疗程21 d。或喷他脒3～4 mg/kg,1次/d,缓慢静脉滴注(60 min以上),疗程21 d。2001年发表的一份meta分析中[22],27项研究中共计497例经微生物学证实需要挽救治疗的PCP患者,克林霉素和伯氨喹的联合治疗方案(clindamycin/primaquine,C-P方案)是所有替代方案中治疗成功率最高的,与静脉注射喷他米相比,C-P方案轻度到中度患者的治疗成功率更高。2009年发表的一项队列研究纳入了1 122例患者,以3个月生存率为评价指标,发现喷他脒治疗HIV相关的PCP会增加病死率,而C-P方案与SMZ-TMP方案治疗的3个月生存率相当[23]。

我国学者对非HIV感染的PCP患者中一线治疗方案(SMZ-TMP)不耐受或者治疗失败的采用C-P方案治疗方案,发现一线治疗失败的13例患者中有4例患者治愈,而不能耐受TMP-SMZ的6例患者均治愈,可见一线不耐受患者C-P方案效果较好,而一线治疗失败的患者换用C-P方案效果同样欠佳,但是部分患者仍可能有效[24]。有研究分析对肾移植后并发PCP治疗,结果一线治疗失败的2例患者换用C-P方案后同样治疗失败,而C-P方案治疗失败的患者换用SMZ-TMP方案后治疗有效,但是SMZ-TMP方案的药物不良反应发生率高于C-P方案[25]。

有案例报告提示当患者用SMZ-TMP治疗失败或患者无法耐受SMZ-TMP时,卡泊芬净联合克林霉素作为PCP的挽救治疗方案获得成功[26]。卡泊芬净属于棘白菌素类抗真菌药,可以抑制真菌细胞壁上的β-(1,3)-D-葡聚糖合成,导致真菌细胞的完整性和渗透性遭到破坏,从而细胞溶解。肺孢子菌的细胞壁中也含有β-(1,3)-D-葡聚糖,因此认为卡泊芬净对于PCP有治疗作用。有研究报道认为卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗HIV合并PCP患者的有效率高于单用SMZ-TMP组患者(93.1%比82.4%)[27]。对于非HIV感染者的PCP治疗,有研究报道治疗15例PCP采用卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗的病死率为26.7%,其中接受机械通气的患者病死率为50%[28],同样提示对于轻到中度患者该方案治疗效果尚可,但是重症病例治疗效果欠佳。

3 激素治疗

各种指南均推荐对中-重度PCP患者建议联合应用糖皮质激素治疗[29]。在AIDS流行的早期,众多随机对照试验研究评估了辅助激素治疗对于中度至重度AIDS合并PCP患者预后的影响,结果表明早期激素治疗不仅可以显著提高患者生存率,同时减少并发症如气胸、呼吸衰竭。Gagnon等[30]和Montaner等[31]发表的随机双盲对照试验结果确认在HIV合并中重度PCP患者在发病72 h内可以增加存活率,激素治疗组存活率为75%,而对照组存活率仅有18%,作者建议AIDS合并重症PCP患者在发病72 h内给予甲泼尼龙每次40 mg,每6小时1次,持续至少7 d,然后逐渐减量。

而另一项对照研究纳入251例AIDS合并中到重度PCP患者,治疗组给予泼尼松龙40 mg/次,每12小时1次,治疗5 d后改为1次/d再继续治疗,然后改为泼尼松龙20 mg/次,1次/d,治疗11 d,研究结果显示在第31天、第84天的呼吸衰竭发生率和病死率都低于对照组[32]。该激素治疗的剂量和疗程方案也成为后来中重度PCP的标准治疗方案。后来相继有其他研究进一步证实了激素治疗是安全有效的[33],已有荟萃分析结果显示早期应用糖皮质激素可以降低AIDS合并PCP患者的病死率[34],最近的一份系统评价仍然证实激素对于改善重症PCP是有意义的[35],指南推荐对于中重度感染患者,应在72 h内应用启动病因治疗和激素治疗[36],我国AIDS诊疗指南推荐[37]:对于中-重度PCP患者[呼吸空气时肺泡动脉氧分压差P(A-a)O2≥35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)或PaO2<70 mm Hg],早期(72 h内)可应用激素治疗,泼尼松40 mg,2次/d,口服5 d,然后减量至20 mg,2次/d,口服5 d,20 mg,1次/d,口服至疗程结束;静脉用甲基泼尼松龙剂量为上述泼尼松的75%。

但激素同样会引起一些不良反应,因此如何更加合理使用激素剂量和疗程也逐渐成为研究关注点,日本一项的回顾性分析发现HIV-1合并中重度PCP患者并非一定需要21 d的激素疗程,其研究发现30%患者激素只需要使用10 d,60%的患者只需要14 d就可以取得同样效果,对于中度PCP患者只有9%的患者需要激素疗程大于14 d,而重度PCP患者却有35%患者激素治疗需要超过21 d,而且结果显示重度PCP患者病死率为13%,而中度PCP患者无死亡病例。激素疗程能够小于14 d的患者与其CD4计数水平较高相关,其研究认为HIV相关PCP患者中,60%的中重度患者和90%的中度患者激素疗程没必要超过14 d[38]。

激素治疗时间需要根据患者临床实际情况权衡利弊,已经有众多研究对于激素治疗的风险及安全性进行阐述[39]有学者针对呼吸窘迫综合征患者的激素治疗时长进行探索,发现对于未恢复的ARDS患者,适当延长激素治疗时间可以改善肺损伤、降低多器官功能障碍综合征评分以及减少病死率,且不会增加机会性感染风险,因此激素治疗时长应当个体化,适当延长激素治疗时间未尝不可[40-41]。

4 非HIV感染者PCP的激素治疗

HIV感染者和非HIV感染者并发PCP后,抗真菌治疗的差异并不明显,但是激素治疗效果在非HIV感染者的中重度PCP是否有效存在争议,有研究认为激素可以改善预后[42],也有研究认为治疗无效[43]。韩国的一项回顾研究认为不管患者以往是否曾经使用激素,在并发中重度PCP后使用激素治疗的预后没有明显区别[43]。一项meta分析研究发现,以死亡和接受气管插管呼吸机辅助通气为主要终点和次要终点分析,激素治疗不能改善非HIV感染者合并PCP人群的预后[44]。有研究针对非HIV感染的伴有低氧血症的PCP患者进行分组治疗比较发现,大剂量泼尼松(≥1 mg·kg-1·d-1)的患者病死率为51.8%,而低剂量泼尼松<1 mg·kg-1·d-1组的患者病死率为25%,而未使用泼尼松的患者病死率为23%,统计分析结果认为非HIV感染者的重症PCP使用大剂量激素会增加病死率[45]。尽管如此,对于非HIV感染者合并重症PCP的患者,临床医师仍然会尝试用激素来改善呼吸衰竭症状,北京协和医院和中日医院分析非HIV感染者PCP合并急性呼吸衰竭的患者中,96.7%的患者联合使用了糖皮质激素治疗,患者的住院病死率为76.1%,其中79.33%的患者每日激素用量≥80 mg[46]。而在结缔组织病患者PCP合并急性呼吸衰竭病例中,所有患者均使用了SMZ-TMP联合激素治疗,患者的病死率仍然高75.6%,结果提示激素联合TMPSMZ方案对非HIV合并PCP的患者效果欠佳,尚存在需要改进的地方[47]。

目前SMZ-TMP治疗PCP已经成为一线治疗方案,对于SMZ-TMP过敏的患者,可以脱敏后治疗,但是对于严重过敏或者因为不良反应难以耐受该方案者,C-P方案可以做为挽救治疗,卡泊芬净的治疗效果可以做为联合治疗方案之一做为备选。HIV合并中重度PCP患者早期使用激素能改善预后,对于轻中度的患者可以适当缩短激素疗程以减少激素不良反应,对于初始治疗时机较晚的患者,如果需要呼吸机辅助通气时往往预后较差,而加大激素剂量和延长疗程是否能够改善预后还值得探讨。而对于非HIV感染者的中重度PCP患者,激素治疗可能无法改善预后,如何能够通过抗感染治疗改善预后需要更多研究和探索。

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