慢性阻塞性肺疾病患者肺癌高危筛查的研究进展

董凌云 黄建安

1南通大学附属吴江医院呼吸内科,苏州215200;2苏州大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科215123

COPD是目前发病率和病死率均很高的一种慢性呼吸系统疾病,其典型临床表现为持续的呼吸道症状和气流阻塞。预计在2020年,COPD将位居全球死亡原因的第3位[1]。肺癌是全世界恶性疾病死亡的主要原因,其死亡人数已超过结肠癌、前列腺癌和乳腺癌[2-3]。据估计,到2030年,它仍将是主要死因之一[4]。COPD和肺癌都是全球严重的公共卫生问题。据2013年 《全球疾病负担研究》的数据表明,肺癌和COPD是全球六大非传染性疾病主要的死亡原因,特别是在发达国家和高收入国家中[5]。COPD与肺癌之间的关系最早由Skillrud等[6]和Tockman等[7]在20世纪80年代提出,他们发现气流阻塞的患者肺癌发病率和病死率分别增加了4倍。以后的流行病学研究发现COPD患者与无气流阻塞的患者相比,肺癌风险增加2～4倍,并且多项研究也提出了解释两者关系的各种机制[8-11]。因吸烟引起的慢性炎症和肺损伤修复是目前讨论最多的机制之一[12]。

近年来,利用胸部低剂量计算机断层扫描进行肺癌筛查已经成为早期发现肺癌的主要手段。国际早期肺癌行动计划证明,按照标准化方案应用低剂量CT筛查肺癌可以在临床Ⅰ期检测高达85%的肺癌[13]。美国的国家肺筛查试验(the national screening trial,NLST)进一步表明,用低剂量CT筛查肺癌可显著降低肺癌病死率,并且肺癌筛查试验中队列研究的数据,也进一步证实了COPD患者人群中肺癌的发病率明显升高[14]。这些研究数据均提醒我们需要更加关注COPD患者肺癌的筛查和早期发现。有一些学者针对COPD患者容易并发肺癌的临床特征进行了研究报道,我们对此进行了回顾总结。

1 COPD并发肺癌的机制概述

人们提出了各种机制来解释COPD与肺癌之间的关系。吸烟是COPD和肺癌发病共同的危险因素。烟雾刺激导致气道上皮慢性炎症,黏液分泌异常,诱发闭塞性细支气管和肺气肿的形成,是COPD发病的关键机制。慢性炎症导致的上皮细胞反复损伤和修复,增加了基因突变和上皮间质转化的风险,促进细胞癌变的发生。慢性炎症是目前COPD合并肺癌发病机制中研究最多的环节。其他机制包括遗传易感性、表观遗传学、特异性micro RNA的下调、缺氧诱导的促炎基因表达、肿瘤生长因子B和整合素、端粒长度缩短和功能障碍以及免疫适应性反应等[15-19]。但对于2种疾病之间的联系至今没有明确的解释,两者之间相互影响的关系是相当复杂的。

2 COPD合并肺癌与气流阻塞、肺气肿

COPD最重要的特征是气流阻塞,目前国内外应用肺功能检查数据来确定气流阻塞并且评估气流受限的程度。大部分的COPD患者会存在肺气肿,肺气肿的程度可以用影像学来评估,所以 “气流阻塞”和 “肺气肿”是大部分临床研究关注的2个特征,并且这两个特征也是可以用数据量化的,所以很多研究都比较了COPD人群的这些数据。这两个特征与癌变风险之间有相关性吗?几项流行病学的研究评估了气流阻塞程度与肺癌风险之间的关系,但研究结论并不一致。使用来自COPD患者的体质量指数、气流阻塞、呼吸困难、运动表现观察队列的数据,de Torres等[20]发现轻度和中度气流阻塞患者罹患肺癌的风险较高(HR=3.05,95%CI:1.41～6.59;HR=2.06,95%CI:1.01～4.18)。同样,在国际早期肺癌检测项目的Pamplona亚组中,94%被诊断为合并肺癌的COPD患者的肺功能分级为GOLDⅠ级和GOLDⅡ级[21]。以上这两项研究似乎表明轻中度气流阻塞的COPD患者更易并发肺癌。但在匹兹堡肺筛查研究(Pittsburgh Lung Screening Study,PLUSS)[9]和国家健康和营养调查[22]中,与轻度COPD患者相比,中度到非常严重的气流阻塞患者发生肺癌的风险高出近3倍。一项荟萃分析证实了肺功能受损与肺癌风险之间的关系:研究对象根据第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)被分为5组,与FEV1%pred最高的1/5(FEV1%pred>100%)相比,男性和女性的最低1/5(FEV1%pred<70%)肺癌风险分别增加了2倍和4倍[23]。在另一项关于COPD与肺癌风险的研究中,FEV1%pred降低(FEV1%pred<90%)与肺癌风险增加2倍以上有关[24]。

目前COPD人群研究的数据集中在肺功能,即FEV1/FVC<70%,这是目前诊断COPD必备的统一标准。COPD患者大部分存在肺气肿,但肺气肿的患者未必是COPD。螺旋CT扫描的应用使医师能够通过影像学精确评估COPD患者是否存在肺气肿。de Torres等[8]分析了低剂量CT肺气肿的存在对肺癌风险的影响,肺气肿患者肺癌发病率是无肺气肿患者的3倍。即使在没有气流阻塞的肺气肿患者中,肺癌发病风险也增加了4倍(RR=4.33,95%CI:1.04～18.16)。有趣的是,当气流阻塞和肺气肿同时被纳入一个回归模型时,只有肺气肿仍然是肺癌的独立危险因素,这表明用肺功能定义的COPD的部分风险可能是由于肺气肿的存在。在非吸烟人群中,肺气肿与肺癌的相关性也有文献进行了报道。在近50万名20年随访的非吸烟者中,肺癌死亡率与肺气肿显著相关(HR=1.66,95%CI:1.06～2.59)[25]。

但是关于肺气肿严重程度和肺癌风险的证据并不一致。在PLUSS研究中,Wilson发现,轻度肺气肿患者的肺癌风险更高,其次是中度、严重肺气肿患者和微量肺气肿患者[9]。同样,Li等[26]发现,随着更长时间的肺气肿的持续,肺癌风险没有增加。然而,Zulueta等[27]发现肺气肿严重程度与肺癌病死率呈线性趋势,但这种相关性仅对明显的肺气肿有统计学意义。Kishi等[28]未发现肺气肿与肺癌风险之间有显著相关性。这些研究结论不一致,可能的解释在于确定肺气肿存在及数量的方法不同。前两项研究采用视觉评估的肺气肿,后面的研究则是应用软件进行自动肺气肿量化。在Smith等[29]的荟萃分析中,只有CT上可见的肺气肿与肺癌风险增加相关。

也有学者对肺癌周围的肺气肿程度与肿瘤的发生进行了研究。研究表明,肺癌在肺气肿较多的肺部区域更容易出现。Bishawi等[30]发现肺癌与肺气肿程度最高的区域有很强的相关性,通常是在右上象限。根据肺组织研究联合会的数据,Hohberger等[31]发现,肺癌出现在更严重肺气肿部位评分的概率为1.34(95%CI:1.11～1.62),并在右上叶更加多见。

值得一提的是,当气流阻塞和肺气肿同时存在时,患者并发肺癌的风险最高。每1 000人一年随访的肺癌发病率在2种疾病同时存在的参与者中几乎是一种疾病参与者的2倍[8]。在匹兹堡肺筛查研究中,同样程度的气流阻塞,肺气肿的存在也增加了患者罹患肺癌的风险[9]。

综合以上的多个研究,尽管研究结论很不一致,但我们可以发现目前研究结论比较一致的一个观点,那就是肺气肿与肺癌的发病率和病死率相关。COPD是肺癌的危险因素可能还是因为肺气肿的存在。我们需要更加关注的是COPD患者肺部影像学结构上肺气肿的变化。

3 COPD合并肺癌患者的其他临床特征

在组织病理学分析中,鳞状细胞癌在COPD和/或肺气肿中更常见[32]。Murakami等[33]报道肺气肿引起的癌症更加具有侵袭性,他们的研究中发现基质金属蛋白酶在肺气肿的肺组织中被广泛上调,并且与淋巴血管侵犯和肺癌术后复发有关[33-34]。此外,两项CT筛查研究的结果分析显示肺功能受损的吸烟者肺结节的体积倍增时间较短,提示更加具有侵袭性,这表明COPD是侵袭性肺癌的一个可能的临床标志[35-36]。从基因突变角度分析,有几项研究发现在COPD相关肺癌中,EGFR突变和ALK重排的发病率均较低[37-38],并且EGFR突变的出现与气流受限的严重程度呈负相关[37]。而KRAS突变与COPD疾病状态无关[39]。

4 COPD合并肺癌患者高危筛查的研究现状

NLST试验中观察到肺癌病死率的显著降低,为低剂量CT用于早期肺癌筛查提供了更多的临床证据。目前美国根据NLST试验结果建议进行肺癌筛查的高危人群标准为:55～74岁的男性和女性,目前吸烟或戒烟少于15年,吸烟30包年[14]。而在中国,国内专家结合中国国情,对这一标准进行了修订,推荐我国肺癌高危人群为:年龄50～74岁,吸烟20包年,或者戒烟5年[40]。然而,这些标准在检测肺癌病例时可能不够敏感。在一些肺癌人群研究中,超过50%的肺癌病例不符合NLST标准,意味着这些病例不会被纳入肺癌筛查项目而出现早期漏诊[41-44]。

目前国内外肺癌筛查的主要方法还是采用低剂量CT扫描的方式。而关于COPD合并肺癌高危人群如何早期进行筛查,至今国内外指南尚没有明确的推荐。考虑到大量证据表明COPD和肺气肿是肺癌的重要危险因素,美国胸外科协会[45]和国家综合癌症网络[46]指南在提出入组标准时给出了建议,将COPD作为一个重要的危险因素列出。

通过文献搜索发现近年来有团队对COPD合并肺癌高危筛查进行了研究。de-Torres等[47]制订了一种COPD肺癌筛查评分(COPD Lung Cancer Screening Score,COPDLUCSS)方法,以确定肺癌发病高风险的COPD患者人群。评分项目包括体质量指数<25 kg/m2(1分)、吸烟>60包年(2分)、年龄>60岁(3分)和影像学肺气肿的存在(4分)。根据患者的总得分,将其分为两类:低风险(0～6分)或高风险(7分以上)。与低风险组相比,后者的肺癌风险增加了3倍(HR=3.5,95%CI:1.7～7.1)。同一作者随后又报告了评分系统的修改版本[48],使用DLCO来替代CT评估肺气肿。在这一新的评分(COPD-LUCSS-DLCO)方法中,参与者也被分为低风险组(0～3)和高风险组(3.5～8),高风险组比低风险组(95%CI:2.0～2.7)肺癌死亡风险增加了2.4倍。Figueira Gonçalves等[49]应用COPD-LUCSS-DLCO肺癌筛查评分回顾性观察了159例COPD门诊患者,其中62%的患者具有高风险评分,在他们的随访数据中,高风险组的肺癌发病率是低风险组的2.6倍。

现有的证据表明,气流阻塞和肺气肿2个因素,只有肺气肿是肺癌的独立危险因素,所以在这些COPD并发肺癌的人群筛查研究中,只选择肺气肿而不是气流阻塞作为一项评分标准。

对COPD合并肺癌的高危人群进行筛查,有助于更早期发现肺癌的发生,降低这部分人群的肺癌病死率,同时也发现参加肺部筛查的COPD和/或肺气肿患者有更高的戒烟率。Ashraf等[50]发现,在应用低剂量计算机断层扫描筛查肺癌的随机对照研究中,筛选过程中总体戒烟率有所增加,基线戒烟动机越高,最终筛选轮的戒烟率最高。在COPD患者中实现禁烟将特别有用,因为戒烟是阻止疾病进展、提高生存率和降低发病率(包括肺癌风险)的最有效的干预措施[51]。

5 小结

COPD和/或肺气肿是肺癌的重要危险因素,不仅与肺癌发病率有显著相关性,而且与肺癌死亡也有显著相关性。有证据表明,对COPD患者进行肺癌筛查是有效的,有利于降低病死率,也有助于提高COPD人群的戒烟率。COPD-LUCSS和COPD-LUCSS-DLCO的研究对COPD合并肺癌患者高危筛查方案做了有益的探索,期待这些方法在更多的临床实践中得到检验,我们也期待更多的COPD合并肺癌患者高危筛查的临床研究面世。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突