血红素氧化酶1与慢性阻塞性肺疾病的研究进展

李炜霞 张家强 赵芝焕

昆明医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学二科650032

COPD是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。近年来许多研究显示,我国人群COPD的基础患病率迅速增加。COPD已成为一种发病率高、病死率高、疾病负担重的疾病[1]。血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)是肺中的抗氧化剂,在保护肺细胞免受氧化应激及炎症损伤方面具有重要意义。HO-1是血红素代谢过程中的限速酶,它能够将血红素分解代谢最终生成CO、胆红素及铁,其中胆绿素和胆红素是脂质的抗氧化剂,一氧化碳也具有抗炎作用[2]。HO有3种同工酶分别是HO-1、HO-2和HO-3。其中,HO-1是诱导型,诱导性表达于肝、脾、心、肺、血管平滑肌、脑等组织,在细胞中定位于微粒体;HO-1是细胞应激的基本 “传感器”,可直接有助于限制或防止组织损伤[3]。本文对HO-1在COPD的发生、发展、治疗及预后等方面的影响综述如下。

1 HO-1与COPD的发生

目前公认的COPD发病机制是以慢性炎症为主,蛋白酶-抗胰蛋白酶失衡、氧化应激及其他机制等共同作用。近来已逐渐认识到氧化应激、遗传易感性同样是COPD发生、发展中的重要机制。

1.1 HO-1与COPD氧化应激机制的关系 HO-1是体内重要的氧化还原酶和铁代谢酶。几乎所有细胞在应激状态下都需要将一些含血红素蛋白,如细胞色素、呼吸爆发相关酶、肌红蛋白、过氧化物酶等进行降解使细胞内游离血红素含量增加并进一步通过HO-1分解为上述还原性物质产生细胞保护作用[4]。核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一种主要在上皮和肺泡巨噬细胞中表达的转录因子,在肺中具有重要的保护作用[5]。HO-1在体内氧化应激的主要通路为Nrf2-HMOX1通路。Lee等[6]实验发现香烟烟雾提取物可以通过激活Nrf2来增加HO-1水平,但用中性粒细胞弹性蛋白酶预处理细胞抑制了诱导的HO-1 mRNA和蛋白质的表达,这表明氧化应激和蛋白酶反应在COPD发病机制中相互关联。HO-1过表达的有益阈值与血红素降解中释放的活性铁的积累有关[7]。一项将大鼠暴露于冷应激(0℃)和PM2.5(浓度为:0、3.2、12.8 g/L)的研究发现HO-1在COPD模型大鼠肺中高表达,Nrf2表达则下降,尤其是在PM2.5浓度较高的冷应激组中,提示冷应激可能通过激活血管紧张素Ⅱ/核因子κB信号通路和抑制Nrf2信号通路来增强COPD大鼠模型PM2.5诱导的肺部炎症和氧化应激[8]。这些研究揭示了HO-1在COPD患者肺部氧化应激机制中的重要地位。

1.2 HO-1是保护因子同时也是损伤因子 Surolia等[9]报道了在小鼠肺气肿模型中HO-1诱导保护性自噬并减轻镉诱导的肺气肿。一项动物实验提出急性氧化应激或缺血、缺氧情况下HO-1过表达的大鼠生存率明显提升[10]。Even等[11]发现COPD患者的成纤维细胞与吸烟对照组相比存在非衰老通道上有丝分裂功能受损,线粒体质量增加和代偿有丝分裂,与COPD患者成纤维细胞衰老增加有关,并提出HO-1在一定程度上可以保护线粒体功能障碍和恢复线粒体自噬以此来减弱COPD患者成纤维细胞的衰老。然而慢性、长期的HO-1水平升高通过游离铁和CO持续增加细胞内的氧化应激压力,并在线粒体内增加细胞内活性氧造成线粒体基底膜的损害、病理性的铁沉积并影响细胞能量产生系统[12-13]。受损线粒体内膜上电子传递链功能受影响促进了大量超氧化物的生成,从而导致了氧化性的线粒体DNA突变。线粒体DNA突变会编码大量异常的细胞色素片段从而进一步通过影响线粒体内电子传递链而加剧细胞内活性氧的产生建立起氧化应激引起的线粒体损害及生物能量产生障碍的细胞自我毁灭恶性循环[14]。

1.3 HO-1基因遗传多态性与COPD的易感性 许多研究发现HO-1基因启动子碱基重复序列[(GT)n]等位基因多态性与COPD的易感性有关。慢性肺气肿吸烟者中较长等位基因的频率明显高于没有慢性肺气肿的吸烟者,这表明HO-1启动子激活减少与肺气肿易感性增加有关[15]。我们前期的研究提示,HO-1基因的遗传多态性与中国西南地区COPD的发生有关[16]。Yamada等[15]对101例有慢性肺气肿的吸烟者及100名健康不吸烟者对照研究发现,HO-1基因启动子中大尺寸的(GT)n可能降低香烟烟雾中活性氧的HO-1诱导能力,从而导致CPE的发展。另一项meta分析研究同样表明HO-1在COPD的发展中起着重要作用,L等位基因和Ⅰ型基因型与亚洲人COPD的易感性有关,但与COPD的严重程度无关[17]。HO-1通过多种途径在COPD发生、发展的具体机制尚未完全阐明,有待进一步探索。

2 HO-1与COPD疾病的发生和发展

2.1 HO-1与COPD严重程度 Fratta Pasini等[18]提出与吸烟对照组相比,轻中度COPD患者的外周血标本中Nrf2及HO-1表达水平明显上调,且肺功能与血浆丙二醛以及所有受试者的Nrf2和HO-1 mRNA表达呈负相关,轻中度COPD患者可能通过增加Nrf2/抗氧化剂-反应元件的表达来抵消氧化应激。严重COPD患者对比无肺功能损害的吸烟者对照组HO-1水平降低,并且HO-1和诱导型一氧化氮合酶之间的不平衡可能与COPD严重损害的发展有关,提示患有严重COPD患者的抗氧化应激防御受损[19]。

2.2 HO-1与肺功能 HO-1可能是肺功能下降的预测因子。一项对患有轻至重度COPD患者的研究发现HO-1启动子基因的多态性可能与日本男性戒烟者的肺功能下降速度有关[20]。Guénégou等[21]对749例 法国男 性受试者按HO-1(GT)n等位基因长度分组,进行为期8年的肺功能评价,发现L型等位基因携带者肺功能下降速度大于非携带者。但Tanaka等[22]进行的临床多中心研究指出HO-1(GT)n等位基因多态性的多态性与肺功能下降没有关联。这可能与种族及地区差异有关,目前尚无研究阐明其原因。

3 HO-1与COPD的治疗及预后

Bach1是HO-1的转录抑制因子,Ito等[23]发 现Bach1-/-新生小鼠从高氧诱导的肺损伤中恢复良好,这可能是通过HO-1的抗氧化/抗炎活性或促炎细胞因子的瞬时过表达来实现。Cui等[24]报道了司来吉兰可以通过作用于Nrf2和Bach1来逆转香烟烟雾培养基诱导人气道上皮细胞的氧化应激和炎症。已有许多研究通过给COPD动物模型注射如桔积雪草酸、千层纸素A、连翘酯苷等药物后发现它们可以增加Nrf2和HO-1的表达来发挥抑制气道炎症和氧化应激的作用以防止香烟烟雾引起的肺损伤[25-27]。近年来许多研究提出细胞外囊泡和外泌体对COPD等慢性疾病具有潜在的诊断和治疗前景[28];Zulueta等[29]发现间充质干细胞来源的细胞外囊泡治疗能有效调节气道上皮细胞HO-1的表达发挥抗炎、抗氧化作用。我们团队先前进行的为期1年的临床对照研究[30]按COPD患者HO-1(GT)n的多少进行分组,将368例COPD患者分为L+组及L-组,同时给予等剂量的N-乙酰半胱氨酸口服,1年后发现L-组的第1秒用力呼气容积、第1秒用力呼气容积占预计值百分比、圣乔治运动能力评分及6分钟步行试验、急性加重的次数较L+组有改善。这说明HO-1(GT)n不同,COPD患者对抗氧化药物的敏感性可能不同,HO-1基因多态性有望成为COPD患者靶向治疗的指标

HO-1表达存在有益阈值,在细胞保护和细胞增殖中具有双重作用。COPD患者往往合并全身多系统性改变,包括心血管系统、神经系统、骨骼肌肉系统、消化系统等,发生肿瘤、骨质疏松、焦虑/抑郁、心血管疾病等合并症。值得注意的是,许多证据指出即使处于稳定期的COPD患者,氧化应激和炎症仍持续存在。

越来越多的研究证实HO-1与COPD易感性、肺功能及急性加重密切相关,HO-1有望成为COPD早期的生物学指标及新的治疗靶点;早期的监测及干预可能有助于COPD预防、诊断、预后并提高患者生活质量、增加活动耐量、减少急性加重的次数。但目前HO-1在COPD中的机制尚不完全明确,亟待进一步探索;且由于当前大部分研究是在疾病动物模型上进行的,缺乏相应的临床证据,这在一定程度上限制了以HO-1为靶点的诊疗措施的开展。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突