肝脏影像报告和数据系统在肝细胞癌诊断中的研究进展

林斌 周智鹏

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，同时也是病人死亡的主要原因，临床诊断HCC 的准确性直接关系到病人的临床治疗决策与预后，因此对HCC 高风险人群的早期筛查、早期发现是非常重要的。一般恶性肿瘤的确诊依赖于有创性的病理学检查，而HCC 可以依靠无创性的影像检查做出诊断，从而有助于诊疗计划的制定和进一步的随访[1]。长期以来HCC 的诊断通常依靠超声、CT 和MRI 等影像检查，但由于对HCC的诊断缺乏统一标准化，导致不同的检查方法、医疗中心，甚至是同一医疗中心的不同影像科医生对于相同的疾病都有可能做出不同的诊断结果。2011 年美国放射学院（American College of Radiology，ACR）发布了第1 版肝脏影像报告与数据系统（Liver Imaging Report and Data System，LI-RADS）[2]指南。该指南很好地解决了HCC 诊断标准化的一些问题，即征象术语标准化、诊断报告以及影像数据资料收集标准化。随着知识的累积和新证据的出现，ACR 又相继发布了2013、2014、2017 及2018 版LI-RADS指南[3-6]。本文就LI-RADS 指南主要征象及分类在HCC 诊断及预后中的应用价值予以综述。

1 2018 版LI-RADS 概述

LI-RADS 的长远目标是将HCC 的诊断征象及报告标准化。美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Disease，AASLD)于2018 年将LI-RADS 指南融入到HCC 的临床实践指南中[7]。因此，为了进一步将HCC 诊断标准化，同时也为了与AASLD 中HCC 临床实践指南保持一致，ACR 于2018 年对LI-RADS 做出了更新。

在2018 版LI-RADS 指南中[6]，将未经治疗过并且没有病理结果证实的肝癌高危因素病人的观察结果分类为LR-NC、LR-1～5、LR-M 及LR-TIV。LR-NC 表示因影像遗漏或质量差不能将观察结果进行分类。LR-1、LR-2 分别表示观察结果肯定为良性病变、良性可能性大；LR-3 表示观察结果为可疑恶性病变，可能是HCC，也可能是除外HCC 的其他恶性肿瘤；LR-4 表示观察结果为HCC 的可能性较大；LR-5 表示观察结果肯定为HCC。LR-M 表示观察结果可能或者是明确的恶性病变，但不一定是HCC。LR-TIV 表示观察结果为明确的恶性病变，并且有血管浸润的征象。

2018 版LI-RADS 指南做了2 处较大的修改，分别是主要征象增大（阈值以上）及LR-5 标准的修改及简化。2017 版LI-RADS 增大的定义是①肿块直径增加>5 mm；②6 个月内直径增大高于50%或者6 个月以上增大≥100%；③之前CT 或MRI 上未显示，在24 个月内直径＞10 mm。为了使肝癌高危因素病人观察结果的影像征象标准与AASLD 一致，2018 版LI-RADS 指南将主要征象增大的定义修改并简化为在6 个月内肿块直径增加＞50%。LR-5 诊断标准修改后与AASLD 提出的标准相一致，同时将LR-5g 和LR-5us 统一归为LR-5。

2 LI-RADS 在HCC 诊断中的应用

2.1 LI-RADS 征象在HCC 中的诊断效能

2.1.1 动脉期高强化 LI-RADS 指南[6]中将动脉期高强化分为非环形动脉期高强化和环形动脉期高强化。非环形动脉期高强化是指动脉期观察结果的密度或信号呈非环形强化，整体或部分强化程度高于肝实质。非环形动脉期高强化是HCC 最常见的主要特征，同时也是LI-RADS 主要征象[8]。环形动脉期高强化是LR-M 分类的主要征象，可以作为HCC 与肝脏其他恶性肿瘤鉴别要点。Ehman 等[9]对病理证实的184 例HCC 研究显示，非环形动脉期高强化、非边缘性廓清分别占86%、82%。Kim 等[10]在96 例HCC 高风险病人的116 个高危结节研究显示，非环形动脉期高强化诊断HCC 的敏感度高达84%，将非环形动脉期高强化和非边缘性廓清联合诊断HCC 的敏感度与特异度分别为67%、99%。另有研究[11,12]也得出类似的结果，非环形动脉期高强化诊断HCC 的敏感度高达85%以上；但在Granata 等[13]的研究中，动脉期高强化诊断HCC 的敏感度为66.14%，而特异度仅为29.17%，低于Kim等[10]的研究结果。对于不同研究结果出现差异可能与研究病灶的大小以及研究者使用的对比剂不同有关。Granata 等[13]还发现，钆布醇（Gd-BT-DO3A）动脉期高强化程度要高于钆塞酸二钠（Gd-EOBDTPA），因此不同的对比剂也会对动脉期高强化的诊断性能产生影响。

2.1.2 非边缘性廓清 非边缘性廓清是LI-RADS的另一主要征象，表现为CT 或MRI 增强从动脉早期到延迟期密度或信号持续减低，并低于周围正常肝实质。有研究[12]显示，门静脉期廓清诊断HCC的敏感度为60.6%、特异度为89.3%。但是，Alhasan等[14]对59 例可疑HCC 病人的104 个高危结节研究显示，CT 增强门静脉期廓清诊断HCC 的敏感度和特异度分别为81.6%、67.9%，原因可能是检查方式的差异。Kim 等[15]在病理证实的178 例病人的203个1～3 cm 肝结节的研究中，按出现廓清的期相分为仅在门静脉期廓清、门静脉期廓清或移行期廓清、门静脉期廓清或移行期廓清或肝胆特异期廓清3 组，结果显示，3 组不同期相出现廓清诊断HCC的敏感度分别为75.3%、90.9%、95.2%，特异度分别为82%、82%、94.1%，研究表明将门静脉期廓清延迟至移行期甚至是肝胆特异期，不仅明显提高其诊断HCC 的敏感度，而且没有明显降低其特异度。

2.1.3 增强假包膜 增强假包膜在增强MRI 或CT上表现为信号或密度在门静脉期或延迟期肿瘤边缘强化程度高于病灶主体，在病理上表现为纤维包膜，其形成是肿瘤细胞与肝细胞相互作用及各种酶、生长因子及细胞因子作用下激活星状细胞而产生胶原纤维的结果[16]。纤维包膜是典型HCC 的特征性表现[17]，也是评估HCC 预后的一个重要因素。Khan 等[18]对＜5 cm 的116 个肝硬化结节的研究显示，＜2 cm 的肝硬化结节的增强假包膜诊断HCC 的敏感度、特异度分别为55%、83%，2～5 cm 肝硬化结节的分别为75%、100%，＜5 cm 肝硬化结节的分别为64%、86%，研究表明对于＜5 cm 的结节，特别是2～5 cm 的结节，尽管增强假包膜诊断HCC 的敏感度不高，但其诊断特异度较高。

2.1.4 病灶大小和直径增大（阈值以上） LI-RADS指南中将病灶大小定义为在检查最清楚的时相、序列中测得观察结果的边缘之间的最大径。直径增大（阈值以上）的定义为在6 个月内肿块直径增加＞50%。AASLD 在2005 年将诊断肝癌的大小阈值定为10 mm 和20 mm，LI-RADS 指南中继续沿用这一标准。Chou 等[19]进行Mata 分析显示，对于10～20 mm、＞20 mm 的观察结果，CT 诊断HCC 的敏感度从74%增加到95%，特异度从86%增加到90%；而MRI 的诊断敏感度从80%增加到97%，特异度从95%增加到98%。国内将小肝癌直径的阈值设定为3 cm，主要是因为在瘤体直径达3 cm 时，其生物学特性会发生变化。Lu 等[20]对618 例HCC 病人研究显示，＜3 cm 的肝癌病人术后5 年的总生存期（overall survival，OS）和无复发生存期（recurrencefree survival，RFS）分别为67.8%和52%，而＞3 cm 的HCC 病人则分别为42.3%和29.3%。生长是恶性肿瘤的一个生物学特性，肿瘤体积倍增时间与肿瘤的血流以及肿瘤的恶性程度有一定的相关性[21]，因此可以通过长时间的随访来观察肿瘤的倍增时间，以便于判断肿瘤生物学行为，进一步制定诊疗计划。

2.1.5 肝胆特异期低信号 Gd-EOB-DTPA MRI 肝胆特异期低信号是LI-RADS 指南中诊断肝脏恶性肿瘤的一个重要辅助征象，表现为在肝胆特异期观察结果的信号低于周围正常肝组织。Gd-EOBDTPA MRI 增强扫描对肝脏乏血供病变具有一定的鉴别诊断作用，特别是肝胆特异期对于肝硬化再生结节、不典型增生结节和早期HCC 之间的鉴别诊断[22]。Golfieri 等[23]对肝硬化病人中的215 个＜2 cm的可疑HCC 结节进行研究，结果显示肝胆特异期低信号评估肝结节的敏感度、特异度、准确度及阳性预测值和阴性预测值分别为88.4%～99.4%、88%～95%、88%～98.5%、97%～99%和65%～97.5%，特别是评估增生结节或早期肝癌的敏感度要比动态增强MRI 高11%。另有研究[24-26]表明，肝胆特异期低信号对肝癌，特别是小肝癌检出的敏感度明显高于动态增强CT 等传统影像检查方法，但是降低了特异度。因为一些良性病变和其他恶性肿瘤（如血管瘤、转移瘤等）也可以表现为肝胆特异期低信号，这也是LI-RADS 指南中没有将其作为主要征象的重要原因。所以，肝胆特异期低信号在诊断HCC 中的应用还有待于进一步研究，以提高其诊断HCC 的特异度，同时结合其在诊断HCC 敏感度的优势，有望能进一步完善LI-RADS 指南。

2.2 LI-RADS 分类在HCC 诊断中的应用

2.2.1 LR-1、2 类 表示观察结果良性病变和可能良性病变。LI-RADS 的主要使用者是影像科医生，因此对于LI-RADS 指南使用的简单性、可重复性以及一致性非常重要。在Davenport 等[27]研究中，10 名影像科医生（高年资组、低年资组各5 名）分别记录100 个观察结果的非环形动脉期高强化、门静脉期非边缘性廓清及增强假包膜等主要征象，同时进行LI-RADS 分类，结果显示，非环形动脉期高强化、门静脉期非边缘性廓清及增强假包膜的总体一致性相关系数分别为0.67、0.48、0.52，高年资组和低年资组LI-RADS 分类一致性相关系数分别为0.43、0.35；研究还显示，在HCC 的3 个主要征象中，非环形动脉期高强化的一致性相对较高，门静脉期非边缘性廓清及强化假包膜的一致性中等，LI-RADS 分类诊断HCC 的一致性也比较低；相较于LI-RADS高年资组，低年资组应用LI-RADS 的一致性比较低。杨等[28]对134 个肝硬化高危结节的研究显示，2名影像科医生对2018 版LI-RADS 征象非环形动脉期高强化、非边缘廓清以及强化假包膜及肝胆特异期低信号的Kappa 值分别为0.703、0.751、0.434、1.000，2 名医师对LI-RADS 分类的Kappa 值为0.68，一致性良好。Fowler 等[29]在对HCC 高危因素背景下的380 个观察结果研究中，113 名影像科医生分别记录每个病灶结节的主要征象及LI-RADS 分类，结果显示，LI-RADS 分类的一致性相关系数为0.67，动脉期高强化、门静脉期廓清、增强假包膜的一致性相关系数分别为0.87、0.85、0.84。总之，影像科医生对LI-RADS 分类及主要征象的判读一致性良好。随着LI-RADS 的更新以及影像科医生对LIRADS 不断学习及研究，LI-RADS 主要征象以及分类使用的一致性均较高。

ACR 前后更新的几个版本的LI-RADS 指南中，LI-RADS 分类中的LR-1、LR-2 类明确诊断为良性病变、可能为良性病变。Jha 等[30]在对HCC 高危因素病人良性观察结果和可能良性观察结果LIRADS 分类的研究表明，由于影像上可观察到的肝硬化结节一般＜1 cm，CT 和MRI 平扫的密度或信号与周围肝实质相近或者稍低，增强扫描结节的强化方式与邻近组织也相近，因此这一类的肝硬化结节可以不进行LI-RADS 分类。但是，对于不典型增生结节，虽然是良性病灶，但其后期的强化方式可类似于HCC，因此可以将这类结节分为LR-3，甚至是LR-4。对于肝硬化背景的肝囊肿及典型肝血管瘤、脂质沉积，影像科医生可将其分为LR-1，融合纤维化和局灶性瘢痕通常为LR-2 或LR-3。随着肝硬化的进展，血管瘤可能受到肝纤维化的影响，出现一些不典型的征象，如T2WI 上观察结果的信号减低、直径缩小、动脉期边缘强化但延迟期强化不明显等，影像科医生可将出现这些征象的血管瘤分为LR-2～4，但是不能将其归类为LR-5。对于灌注异常，原因可能是肝硬化造成的门静脉分流、血窦扩张或者是血栓及肿瘤的形成；灌注异常的形态可分为楔形、结节状和小片状；楔形灌注异常被归类为LR-2，而结节状和小片状可看作LR-3 或LR-4。

2.2.2 LR-3～5 诊断HCC 的可能性。LR-3 主要包括一些具有结节状或小片状的灌注异常、不典型血管瘤以及具有1～2 个恶性特征的增生结节和部分小肝癌，HCC 约占37%。LR-4、LR-5 表示从可能为恶性的HCC 到明确的HCC。Kierans 等[31]对144 个观察结果用2017 版LI-RADS 进行分类，LR-3、LR-4、LR-5、LR-TIV＋LR-5 分类的HCC 分别占11.4%～26.9%、50%～76%、83.0%～95.1%和83.3%～100%。LR-5/LR-TIV+LR-5 诊断HCC 的敏感度为59.7%～71.4%，特异度为85.0%～96.8%，结果表明2017 版LI-RADS 对HCC 的诊断性能较高，同时LR-5/TIV+LR-5 联合诊断HCC 的特异度良好，而敏感度则呈中等水平。van der Pol 等[32]根据2014 版及2017 版LI-RADS 进行的一项Meta 分析结果显示，分类为LR-5 的HCC 和肝脏其他恶行肿瘤分别占94%、97%，LR-4 的分别占74%、80%，LR-3 的分别占38%、40%，LR-2 的分别占13%、14%，而LR-1的两者均为0，分类为LR-TIV 的HCC 和肝脏其他恶行肿瘤分别占79%、92%，观察结果LR-M 分别占36%、93%，结果表明LR-3 分类的HCC 和肝脏其他恶性肿瘤的占比均较低，分类为LR-4、LR-5的HCC 和肝脏其他恶性肿瘤占比较高，LR-M 分类的HCC 占比较低，但肝脏其他恶性肿瘤的占比则较高。

2.2.3 LR-M 除外HCC 的肝脏其他恶性肿瘤。LR-M 表示观察结果可能或者是明确的恶性病变，主要用于除外HCC 的肝脏其他恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、混合型肝癌（HCC-ICC）、其他非HCC 的恶性肿瘤。其典型的影像征象表现为靶样肿块以及环形动脉期高强化、门静脉期边缘性廓清、延迟期中心强化。LR-M 分类主要是为了鉴别肝细胞来源与非肝细胞来源的肿瘤，非肝细胞来源肝癌又以ICC 为主，所以LR-M 的主要征象是鉴别HCC 与ICC。LR-M 除了依据典型表现进行分类外，还可以依据以下征象进行分类：①具有侵袭性表现的观察结果；②观察结果明显扩散受限；③观察结果坏死或严重缺血；④不符合LR-5 分类的标准且无血管浸润的观察结果。Jeon 等[33]应用2017 版LI-RADS 对70 例HCC和70 例HCC-ICC 进行研究，70 例HCC-ICC 分类为LR-M、LR-4/5 和LR-TIV 分别占61.4%、37.1%和1.4%，70 例HCC 分类为LR-M、LR-4/5 和LRTIV 分别占10.0%、88.6%和1.4%，结果表明约1/3的HCC-ICC 被分类为LR-4、LR-5，同时也有1/10的HCC 分类为LR-M，因此对于LR-5 诊断HCC 的主要征象还有待于进一步研究以提高其特异度。Fraum 等[34]应用2018 版LI-RADS 对256 例病人进行研究，结果显示HCC 高危因素病人与非HCC 高危因素病人相比，非HCC 原发性肝癌的非环形动脉期高强化及非边缘廓清征象的出现率较高，而环形动脉期高强化及延迟期中心强化征象出现率较低；同时约90%非HCC 原发性肝癌被分类为LRM，约10%病灶被分类为LR-4 和LR-5；研究还表明，非HCC 原发性肝癌还有一部分容易分类为LR-4 或LR-5。因此，对于LR-M 诊断除外HCC 的肝脏其他恶性肿瘤还有待于进一步研究并完善其分类标准，以提高LR-M 诊断非HCC 原发性肝癌的敏感度与特异度。

2.2.4 LI-RADS 分类在预测HCC 微血管侵犯中的应用 微血管侵犯（microvascular invasion,MVI）是评价HCC 术后病人预后的重要因素之一，《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》[35]指南中提出，肿瘤MVI 的标准是在显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主，包括包膜内的血管。目前有研究者应用钆塞酸二钠增强MRI 预测HCC 病人的微血管侵犯，如陈等[36]对70例病理证实的HCC 病人的研究显示，肿瘤直径、肿瘤边缘不光整和肝胆特异期瘤周低信号等影像征象是MVI 的独立危险因素，这些独立危险因素联合诊断MVI 的敏感度和特异度分别为77.8%和94.0%；而未纳入肝胆特异期瘤周低信号征象时，肿瘤直径和肿瘤边缘不光整联合诊断MVI 的敏感度和特异度分别为59.3%和92.0%，结果表明肝胆特异期瘤周低信号在预测HCC 微血管侵犯中具有重要价值。对于LI-RADS 诊断HCC 的分类主要在于LR-5，在Chen 等[37]的研究中，经病理证实的149 例肝癌病人肝脏病灶分类为LR-5，通过评估每一个LR-5 分类的HCC 出现的影像征象和甲胎蛋白水平来预测肿瘤MVI 及肿瘤术后复发情况，结果显示肿瘤边缘不光整和马赛克征是MVI 的独立危险因素，其模型预测MVI 的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为67.8%、60.9%、72.9%、62.9%和71.3%，多灶性肿瘤、瘤内含脂肪及肿瘤边缘不光整是肿瘤术后复发的独立危险因素，其模型预测肿瘤术后复发的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为62.8%、8.0%、97.5%、66.7%和62.6%。

3 LI-RADS 分类的预后及随访建议和处理意见

对于LI-RADS 不同分类的观察结果存在不同的预后及转归。邢等[38]对109 例肝硬化病人的151个病灶进行LI-RADS 分类，结果显示，分类为LR-4 的观察结果在3、6、12 个月进展至LR-5 的累积发生率分别为6.3%、18.8%、34.4%，LR-3 的分别为0、4.2%、5.6%，LR-2 的均为0。分类为LR-3 的观察结果在6、12、24 个月进展为LR≥4 的累积发生率分别为4.2%、8.5%、19.7%，而LR-2 的为0，结果表明，分类为LR-4 的观察结果，其恶性程度较低，病程较短，转归进展至LR-5 的发生率较高。Choi 等[39]对病理证实的194 例肝癌病人（其中53 例HCCICC，44 例ICC 和97 例HCC） 进行LR-4、LR-5、LR-M 及LR-TIV 分类，随访并评估各分类的OS、RFS 及其相关因素，结果显示分类为LR-4/LR-5、LR-M 的OS、RFS 分别为61、45.5 个月和37.5、16.5个月，表明LI-RADS 分类与原发性肝癌术后的预后相关，对于分类为LR-4/LR-5 的观察结果，其预后高于LR-M 的。此外，预测HCC 治疗后肿瘤是否存活至关重要，Park 等[40]在对138 例HCC 局部治疗病人的研究中，分别通过CT 和MRI 观察每一个LRTR 分类的主要征象（动脉期高强化、廓清或强化方式与治疗前相似）和次要征象（移行期低信号、肝胆特异期低信号、扩散受限和T2WI 轻-中度高信号）来预测每一个肿瘤的存活或复发情况，结果显示通过CT 和MRI 观察LR-TR 分类主要征象评估肿瘤存活或复发的敏感度和特异度分别为73%、90%和76%、83%，而通过MRI 次要征象调整后的LR-TR分类评估治疗后肿瘤存活或复发的敏感度和特异度分别为84%、80%，表明通过MRI 次要征象调整的LR-TR 分类在预测肿瘤存活的敏感度提高的同时，其特异度并没有降低。提高对局部治疗后HCC肿瘤是否存活的预测能力，可以避免病人接受过度的治疗，因此需要进一步研究更多的次要征象以提高预测肿瘤存活的特异度。

LI-RADS 分类与观察结果的预后相关，不同分类的观察结果的预后也不同，因此随访时间以及处理意见也不相同。2018 版LI-RADS 指南中对不同分类观察结果提出不同随访时间及处理意见。对于HCC 高危因素背景的病人，影像检查结果为阴性者在6 个月后继续随访观察。对于检查结果为LR-NC分类的观察结果，于3 个月后重复检查进行随访。LR-1、LR-2 类良性或可能良性的观察结果，于6 个月后继续监测。对于可疑恶性病变的LR-3 类观察结果在3～6 个月重复检查，或者选择其他影像检查进行随访。LR-4、LR-M 及LR-TIV 类观察结果则需要进行多学科讨论并制定出合理的处理方案，如包括进一步穿刺活检。LR-5 类观察结果基本已经确定为HCC，需要多学科讨论制定出合理的治疗方案。

4 小结

HCC 可以依靠无创性的影像检查做出诊断，同时可以根据影像资料进一步指导治疗和随访，这是HCC 与其他恶性肿瘤区别之处。LI-RADS 分类主要是基于观察结果的影像征象，将LR-5 分类诊断HCC 的特异度提高至100%，并进一步规范HCC 的诊断标准。近年来随着肝特异性对比剂在肝癌的应用与研究，可以极大地提高肝癌的诊断特异度，同时还能评价肝脏储备功能[41]。但是，肝胆特异期低信号单独诊断HCC 的特异度还不高，应联合其他主要征象并进一步完善其在LI-RADS 指南的应用以提高诊断效能。此外，目前LI-RADS 分类中的LR-3 诊断HCC 的敏感度及特异度均比较低；LR-M 分类的依据征象及标准也有待于进一步研究，以提高LI-RADS 对HCC 的诊断效能，并提高LR-M 分类对HCC 与非HCC 肝原发性肿瘤的鉴别能力。