妊娠相关性暴发性1型糖尿病临床特点分析

姚仪倩，吴孝仙，汪云

暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM）是2000年日本学者Imagawa等发现的一组以淋巴细胞浸润胰腺外分泌组织、血浆胰酶升高、胰岛细胞自身抗体阴性或低度阳性及病情发展迅速为特征的非自身免疫性糖尿病，是糖尿病的一种新亚型。妊娠相关性FT1DM（pregnancyassociated FT1DM，PF）是指妊娠期间或者产后2周内发生的FT1DM，往往合并严重的酮症酸中毒，甚至危及母婴生命安全。本研究结合南京医科大学附属苏州医院（我院）收治的1例PF和35例国内PF个案报道，就其临床特点和母儿预后进行分析。

1 资料与方法

1.1 病例报告 患者 女，35岁，因停经29周，口干2 d，恶心呕吐1 d，于2019年3月17日就诊。孕1产0，末次月经：2018年8月25日。2018年9月11日于上海交通大学医学院附属第九人民医院进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）并成功妊娠，孕16+3周于我院建卡产检正常，孕24+3周75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）正常，2019年3月13日孕28+3周产检正常。2019年3月17日上午胸闷气急，不能平卧，胎动明显减少，遂于我院急诊就医。进一步询问病史，近2 d自觉口干，尿频，尿多。急诊超声提示：胎死宫内。入院体检结果如下。体温 35.6 ℃，血压 148/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率 85次/min，呼吸 26次/min，血氧饱和度（SpO2）98%，神志清，呼气有酮味，巩膜无黄染，心肺听诊无异常，妊娠腹，软，无压痛，四肢末梢紫绀，无水肿，宫高28 cm，腹围98 cm，未闻及胎心。末梢血糖过高无法显示数值；尿常规：酮体（3+），蛋白（+），尿比重＞1.030；血常规：白细胞计数（WBC）33.64×109/L，血红蛋白（Hb）137 g/L，红细胞压积（HCT）0.417 L/L，血小板计数（PLT）458×109/L，超敏 C 反应蛋白（hCRP）46 mg/L；血生化：胆红素（－），谷丙转氨酶（ALT）37 U/L，谷草转氨酶（AST）29U/L，乳酸脱氢酶（LDH）1 143 U/L，尿素氮（BUN）8.46 mmol/L，肌酐 （Cr）116 μmol/L，K+6.78 mmol/L，Na+126.2 mmol/L，Cl－91.4 mmol/L，二氧化碳结合力（CO2CP）＜5.0 mmol/L，心肌型CK同工酶32 U/L，即刻血糖＞34.69 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）6.0%；凝血功能：血浆凝血酶原时间（PT）13.8 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）24.6 s，凝血酶时间（TT）15.7 s，纤维蛋白原（FIB）4.92 g/L，纤维蛋白原降解产物（FDP）16.5 mg/L，D-二聚体（D-D）5.21 mg/L；心肌酶谱：肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）＜0.012 ng/L，N端脑钠肽前体（NT-proBNP）651 pg/L；空腹C肽＜0.010 ng/L，糖尿病自身抗体阴性；血气分析：pH 6.923，动脉血氧分压[Pa（O2）]58 mmHg，动脉血二氧化碳分压[Pa（CO2）13.4 mmHg，碱剩余（BE）－30 mmol/L，乳酸（Lac）2.91 mmol/L，二氧化碳总量（TCO2）＜5 mmol/L；床旁心脏超声（－），肝胆胰脾超声（－）；全胸片：肺纹理增粗。诊断：PF，低氧血症，糖尿病酮症酸中毒，代谢性酸中毒，电解质紊乱（高钾、低钠、低氯），IVF-ET术后，孕29周，死胎。经过吸氧、小剂量胰岛素降糖、碳酸氢钠纠酸、生理盐水快速补液扩容，每小时监测血糖，监测血气分析和电解质，病情逐渐稳定，次日给予利凡诺尔羊膜腔内注射引产，入院第3天娩出一死婴，产后转入内分泌科继续治疗，空腹C肽＜0.01 ng/mL，餐后2 h C肽0.120 ng/mL，给予胰岛素诺和锐6 U-5 U-5 U三餐前泵入治疗。产科重症监护病房（ICU）住院7 d，产后转入内分泌科住院18 d，病情稳定后于2019年4月9日出院。

1.2 资料收集 计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方（Wangfang）和维普（VIP）等数据库，检索时间为1989年1月—2019年3月。中文检索词包括：妊娠、糖尿病、1型、病例报告。初检共获得相关文献26篇。经逐层筛选，最终纳入25项研究[1-25]，共计患者35例。再结合我院1例PF共计36例，针对PF的发病特点、实验室检查和母婴结局进行回顾性分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的数据采用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示；定性资料用率表示。

2 结果

2.1 一般情况 患者起病年龄为19～37岁，平均（27.62±4.70）岁，其中7项研究共14例患者提到体质量指数（BMI），BMI平均（25.78±4.10）kg/m2。孕期发病33例，最小为孕6周，最大为孕42周，平均孕周为（28.27±8.06）周；孕早期 2例，孕中期 10例，孕晚期21例。产后发病3例，分别为产后1 d、产后4 d、人工流产术后10 d发病。所有患者中有2例行IVF-ET。

2.2 临床症状 36例患者中有前驱上呼吸道感染症状者6例（16.7%），有上消化道症状者25例（69.4%），表现为恶心、呕吐、上腹部不适等，在入院前有糖尿病典型症状的口干、多饮、多尿症状者13例（36.1%），出现胸闷气急症状者4例（11.1%），胎动减少或消失者4例（11.1%）。出现症状到就诊最短时间为1 d，最长时间为10 d，中位就诊时间1 d。12例患者孕中期75 g OGTT正常，其余未做或未予说明。

2.3 实验室检查 患者入院时即刻血糖均＞16 mmol/L，其中4例因太高而无法测出，其余32例平均血糖水平为（33.19±9.11）mmol/L。尿酮体 1+～4+，血肌酐平均水平为（141.43±98.54）μmol/L。HbA1c最低为 5.2%，最高为 8.3%，平均（6.39±0.74）%。血 K+平均水平为（5.76±1.37）mmol/L，血Na+平均水平为（128.83±4.64）mmol/L。血气分析中pH平均水平为7.06±0.14，Pa（O2）平均水平为（114.93±33.64）mmHg，Pa（CO2）平均水平为（11.89±4.97）mmHg，BE 平均水平为－（23.86±7.71）mmol/L。C 肽除 1 例为 0.65 mmol/L外，其余均＜0.1mmol/L，中位C肽水平为0.033mmol/L；餐后2hC肽均＜0.17mmol/L，中位水平为0.034mmol/L。22例患者检测谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD-AB）仅1例阳性，其余均为阴性；19例检测胰岛细胞抗体（ICA）仅1例阳性，其余均为阴性；16例检测胰岛素自身抗体（IAA）仅2例为弱阳性，其余均为阴性。血清淀粉酶最高为1622U/L，最低为57U/L，中位水平为154 U/L；三酰甘油（TG）中位水平为 7.45 mmol/L，总胆固醇（TC）中位水平为8.34 mmol/L。

2.4 母婴结局及随访 36例患者中，产后发病的3例中有2例胎儿存活，孕期发病的33例中仅3例胎儿存活，其中在孕早期发病的2例均流产；孕中期10例中，有1例行IVF-ET双胎妊娠，孕15周发病，经过积极治疗出院，直至33周剖宫产分娩，2个胎儿均存活，其余均流产，死胎发生率为90%；孕晚期21例中，仅2例胎儿存活，围生儿病死率为90.48%。均未发生孕产妇死亡。有26例随访至产后仍需使用胰岛素治疗，最高剂量共56 U，最低剂量23 U，其中6例产后随访C肽低于正常水平范围。

3 讨论

3.1 发病原因及流行病学 FT1DM是属于特发性1型糖尿病（1B型）的一种特殊类型，其病因和发病机制尚不明确，目前认为患者存在FT1DM的遗传易感性相关基因，由病毒感染诱发抗病毒免疫过程，导致胰腺几乎所有β细胞破坏[26-28]。研究发现人类白细胞抗原（HLA）-Ⅱ相关基因与FT1DM发病相关[29-30]。

妊娠妇女是FT1DM的高危人群，常于妊娠中晚期及分娩后2周内发病。日本一项研究报道几乎所有在妊娠期间发生的1型糖尿病均为FT1DM，PF占13～49岁女性FT1DM患者的21%[31]。相较于日本报道的PF患者，目前我国报道的PF患者平均年龄、空腹和餐后血清C肽水平更低，平均HbA1c水平略高于日本PF患者，而β细胞破坏程度及胎儿预后更差[32]。

3.2 诊断标准 FT1DM诊断标准[33]：①高血糖症状（如多饮、多食、多尿等）发生后很快（一般7 d内）出现糖尿病酮症或酮症酸中毒；②初诊时血糖≥16.0 mmol/L，HbA1c＜8.5%；③尿 C肽＜10 μg/d或空腹血浆C肽＜0.3 ng/mL（0.10 mmol/L），且发病时静脉胰高血糖素负荷后（或餐后2 h）C肽水平＜0.5 ng/mL（0.17 mmol/L）；④胰岛相关自身抗体阴性；⑤血清淀粉酶、胰脂肪酶及弹性蛋白酶1不同程度增高，而胰腺超声无异常。满足上述5项中前3项即可诊断。

3.3 临床特点 PF与非妊娠FT1DM的临床特点相似，但临床表现为更严重的酸中毒和更高水平的血清淀粉酶。PF发病急骤，起病时常已合并严重的酮症酸中毒，妇产科医生缺乏对PF的认识，极易造成漏诊、误诊，甚至危及妊娠期妇女及胎儿安全。通过我院病例，结合国内个案报道，总结PF的临床特点包括：①发病前可表现为发热、咳嗽等上呼吸道感染症状，恶心呕吐、上腹痛等消化道症状；部分患者以胸闷气急或者胎动减少为首发症状。②异常增高的血糖与较低的HbA1c不一致；③迅速出现的酮症酸中毒，且酸中毒程度更为严重，可伴有高钾、低钠电解质紊乱和严重脱水；④常常伴有围生儿不良结局；⑤C肽分泌极度降低提示胰岛功能已明显受损，血清淀粉酶、TG、TC多轻度升高，证明PF患者同时存在不同程度的胰腺外分泌功能受损；有研究表明在FT1DM中胰岛α和β细胞数量均大幅减少[34]；⑥由于血液浓缩和肾前性的肾脏缺血，血肌酐水平轻度升高；⑦胰岛素相关自身抗体大多为阴性，提示可能与自身免疫相关性较低。但在特殊情况下，FT1DM患者也可检测到对胰岛β细胞的各种抗体，如GAD-AB、ICA和IAA，但通常是低滴度和短暂的[34]。

3.4 鉴别诊断 与其他疾病的鉴别诊断：①FT1DM患者病理特征之一是淋巴细胞浸润胰腺外分泌组织，导致胰腺外分泌功能水平升高，是该类患者血清淀粉酶、脂肪酶升高的原因，但未观察到患者胰腺外分泌组织有大规模多形核细胞浸润及水肿或出血，故不能诊断为急性胰腺炎[34]。目前尚未发现FT1DM胰酶升高与合并急性胰腺炎有关，急性胰腺炎尤其重症胰腺炎往往在超声或计算机断层扫描（CT）影像学中出现胰腺局部病灶如胰腺周围渗出或胰腺边界不清等征象，而FT1DM患者的胰腺超声缺乏类似表现。因此，在鉴别诊断中需进行腹部CT和超声检查来排除急性胰腺炎。②本研究有4例患者在入院时出现胸闷气急症状，另一项研究32例患者中有11例出现胸部不适和呼吸急促[35]。我院病例患者的SpO2为98%～100%，但患者四肢末梢紫绀，Pa（O2）58mmHg，血Lac浓度增高，提示有明显的组织缺氧。所以这一部分患者出现胸闷气急的原因可能是严重的酸中毒、脱水导致有效循环血量不足，从而导致组织缺氧。此种胸闷气急症状需与妊娠期急性心衰鉴别诊断，急性心衰患者常伴随大汗淋漓，体格检查可以发现两肺底湿啰音和心前区奔马律，患者大多有高血压和心脏病等病史；而FT1DM患者由于严重的脱水状态，皮肤常呈干燥甚至缺水状态。另外，作为产科医生，应当重视血气分析在产科领域的临床应用，及时了解机体酸碱平衡状况，提高疾病救治成功率。

3.5 治疗 妇产科医生应当提高对PF的认识，对于就诊妇产科的患者，常规进行末梢血糖的监测。如果妊娠患者突然出现口干、多饮多尿等症状，应提高警惕，尤其是消瘦及体质量较低的患者。一旦怀疑PF，及时进行静脉血糖、酮体、HbA1c、C肽以及血气分析等检查，同时以小剂量胰岛素降糖治疗，快速大量补液，积极纠正酸中毒，改善微循环，及时请内分泌科医生和ICU医生会诊。在有新生儿救治能力的医院，对于孕28周以上的患者，应在积极治疗糖尿病酮症酸中毒的同时进行剖宫产终止妊娠，胎儿生命或许可以得到挽救[34]。对于已发生死胎的孕妇，应积极引产。

3.6 发病预测 Liu等[36]研究发现，血糖（PG）/HbA1c比值有可能作为识别高风险糖尿病酮症酸中毒患者的简单工具，并且PG/HbA1c比值为3.3作为识别PF与糖尿病酮症酸中毒鉴别的临界点。在诊断时，PG/HbA1c比值≥3.3的PF患者需要更加强化的糖尿病管理。此研究为FT1DM的诊断标准提供了新的依据，但仍需更多的研究和大规模临床数据验证。

综上所述，PF起病急骤，发病时症状多样，且并不一定有典型的高血糖症状，易被误诊；其病情进展极快，多在数天内发生严重的糖尿病酮症酸中毒，并引起流产或胎儿死亡。本研究通过回顾近十年关于PF的病例报道，结合我院1例病例，对PF的临床特点进行总结，以期望帮助妇产科医生提高对PF的认识，有利于早期诊断和早期干预，避免发生严重的糖尿病痛症酸中毒及胎儿死亡，改善母婴结局。