肝移植术后患者药物性肝损伤的发生及临床特点

周霞 孙艳玲 高银杰 贺希 王洪波 张达利 刘振文 刘鸿凌

药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)是使用处方药、非处方药以及草药和膳食补充剂等导致的肝功能异常，近年来发病率较高，临床表现轻重不一，轻者停药后恢复正常，重者甚至导致患者死亡或肝移植[1-2]。目前，DILI的诊断主要基于详细病史排除、实验室检查、肝胆影像和病理分析，结合临床评分系统进行数据分析，如RUCAM、Maria和Victorino系统等[1-3]，仍缺乏特异性和精确性。肝移植术后患者由于外科手术、供肝的缺血再灌注损伤、原发病复发、排斥反应、长期服药免疫抑制剂等因素，使DILI的诊断更加困难[4]。本研究观察DILI的发生、病理特点、临床特征及其预后，现总结如下。

资料与方法

一、研究对象

2005年1月至2015年12月在解放军第五医学中心接受肝移植患者共557例，经临床和病理均诊断为DILI患者21例，男16例，女5例，年龄为(50.1±11.5)岁。所有患者均接受常规免疫抑制治疗，包括他克莫司、环孢素或西罗莫司，并与霉酚酸酯联用，前3个月加入泼尼松龙。患者每1～3个月进行1次随访，肝功能异常时进行肝穿刺。所有患者均签署知情同意，本研究通过中心伦理委员会批准。

二、临床指标观察

观察病程中DILI患者的乏力、纳差、黄疸、发热、皮疹等表现，并对其预后进行分析。

检测DILI 患者的他克莫司浓度、血常规、肝功能、肾功能、凝血指标、自身抗体等指标的。

三、肝移植患者DILI的诊断

(一)病理诊断 对病理标本库的200份肝活检标本和病理报告进行了分析。共筛选出47份药物性肝损伤或药物性肝炎患者。

(二)临床诊断 进一步筛查病理诊断为DILI的47例患者的临床资料，使用RUCAM评分对其进一步分析，符合DILI的患者纳入本研究[5]。并按照 DILI的严重程度分为5个级别(轻度、中度、中-重度、严重和致命/移植)[6]。

四、统计学分析

统计分析采用SPSS 17.0软件。连续数据应用为中值和标准偏差。分类数据汇使用频率和百分比。

结 果

一、LTx术后 DILI患者临床和生化特征

所有患者在诊断DILI时肝功能均异常，8例出现临床症状，其中黄疸5例，腹泻、发热和皮疹各1例。肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型全部存在，胆汁淤积型11例，占52.4%，未见血管损伤型。按DILI严重度来分，16例(76.2%)为轻度， 4例(19%)中度，1例(4.8%)中-重度。

ALT为(153.33±110.50) U/L，AST为(102.86±79.50) U/L，碱性磷酸酶(ALP)为(279.90±193.96) U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT )为(274.62±195.49) U/L，总胆红素(TBil)为(30.46±24.92) μmol/L。所有患者国际标准化比值(INR)均正常。5例抗核抗体(ANA)阳性。2例肌酐超过正常值上限，5例三酰甘油或总胆固醇升高，2例空腹血糖升高，1例嗜酸性粒细胞比例升高。

二、肝移植术后发生DILI时间和免疫抑制治疗

肝移植术后患者发生DILI时间为1个月至95个月，中位时间为10个月。按照术后时间来分， 23.8%患者在3个月内发生DILI(3例使用他克莫司，2例使用抗真菌药)；4～12个月内发生7例(4例口服他克莫司，2例抗结核药，富马酸喹硫平和西罗莫司各1例)；13～36个月发生4例，3例使用他克莫司，1例使用索拉非尼；37～95个月发生4例，其中3例与中草药相关。在DILI确诊病例中，均接受了他克莫司基础治疗，1名联合西罗莫司，没有患者使用环孢霉素。

三、发生DILI的可疑因素

处方药物是肝移植患者发生DILI的主要因素。大约一半的患者接受了不止一种可疑药物治疗。主要可疑损伤药物是免疫抑制剂，共11例(52.4%)，其中他克莫司10例，西罗莫司1例，均发生在术后3年以内。其他药物包括抗真菌药2例(9.5%)，发生在移植术后3个月内；抗结核药2例(9.5%)，富马酸喹硫平1例(4.8%)，甲苯磺酸索拉非尼或卡培他滨伏格列波糖1例(4.8%)和中草药3例(14.3%)。

四、肝移植患者DILI预后

所有DILI患者均接受保肝、降酶等对症治疗。治疗1～4周后，17例患者的肝功能明显改善，2例改善不显著，2例失访。治疗1周时， ALT (84.68±52.71)U/L，AST (55.32±37.54)U/L，GGT (276.95±252.52)U/L，ALP (231.89±152.11)U/L，TBil 40.03 μmol/L(17.00, 31.80)。ALT和AST较基线值明显降低(P值分别为0.008和0.003)。治疗4周后，ALT(56.00±34.84)U/L，AST (48.47±27.32)U/L，GGT (154.82±153.85)U/L，ALP (172.29±92.02)U/L，TBil 22.18 μmol/L(13.10, 25.55)。与基线相比，4周后ALT、AST和ALP均显著降低(P值分别为0.001、0.001和0.028)。治疗后2例血肌酐升高者已恢复正常，1例嗜酸性粒细胞升高患者得以缓解。

讨 论

近年来，随着新药的研发，靶向药物等广泛使用，药物引起的肝损伤比较常见。国内外众多研究者对其诊断、治疗和预后进行研究，但仍然存在许多问题。如DILI诊断问题，由此产生了基于各种评分或网络系统的许多诊断标准[7-9]；目前诊断标准中并未包括特殊疾病，如排斥反应等。本研究中，许多病理可疑DILI患者最终被诊断为急性排斥反应。因此，可能出现急性排斥反应和DILI合并存在或者误诊，尚需更多的数据和理论支持来诊断肝移植患者的DILI。miRNA122、miRNA192、谷氨酸脱氢酶等生物标志可能为DILI带来新的视角，但还难应用于临床[10-12]。还有细胞色素P450基因多态性、全基因组关联和细胞和分子损伤机制通路等研究，尽力寻求潜在DILI的风险[13-17]。

美国梅奥医院对肝移植患者发生DILI的临床、病理特征和预后进行回顾性分析，发现LTx患者DILI发生率较低(2%)，术后各个阶段的致病因素明显不同，其结果为肝移植技术发展和药物使用提供重要数据[4]。Zhenglu等[18]对肝移植患者进行研究，确诊131例DILI(12.48%)，抗真菌药、抗生素和抗病毒药为主要因素。

免疫抑制剂也是DILI的重要原因之一。本研究通过病理筛查和临床鉴别分析，肝移植患者DILI发生率为3.77%，与梅奥医院研究结果相似[4]。但也有与其不同之处，如轻度损伤多见，大多数DILI病例发生在术后1年内。术后3个月内，抗真菌药和他克莫司是DILI的主要致病因素，抗真菌药可能与围手术期感染相关。他克莫司引起DILI患者中1/3发生在术后1年内，且多伴较高FK506浓度，部分伴有肾损伤。究其原因，可能是由于他克莫司在术后第一年的目标浓度较高、以及针对肝功能异常反复调整药物剂量和其他导致浓度不稳定的疾病相关。此外，术后第一年常合并应用多种药物，可能影响P450酶活性，从而影响他克莫司代谢。肝移植术后3年以上患者发生DILI主要与中草药相关，这可能受日常生活习惯影响，仍需进一步健康教育。