逆转2型糖尿病：梦想还是现实?

曹雯 范尧夫 孙洪平 胡咏新 杨昱 赵一璟 刘超 王昆

1南京医科大学附属江宁医院内分泌科 211100; 2南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌院区 210028

糖尿病患者中约有90%属于2型糖尿病(T2DM)。在疾病早期，胰岛β细胞可代偿性地分泌更多的胰岛素，以维持正常的空腹或餐后血糖水平[1]。随着病程的发展，胰岛β细胞功能受损，最终导致糖耐量受损，甚至显性糖尿病。目前，国内、外相关指南和临床医生对T2DM的治疗，多聚焦于高血糖的控制，而极少关注疾病的缓解和逆转。2019年初，英国糖尿病年会上有专家明确建议，针对T2DM的处理需要转变观念，应把原先提倡的糖尿病终身“管理”，易名为糖尿病“治疗”。因为早期治疗，有可能使部分糖尿病得以逆转，由此免除终身管理的沉重负担。其实，早在20世纪60年代，就有学者对此展开了研究，晚近的资料进一步证实，逆转糖尿病早已不是空谈，而是行之有效的举措。

1 糖尿病逆转的定义

糖尿病逆转亦被称作糖尿病缓解，众多英文文献并未对这两个词汇的异同有明确的界定和区分。目前，对于糖尿病逆转的定义有诸多观点。一般而言，糖尿病逆转包括部分逆转和完全逆转。部分逆转是指不用任何降糖药物至少1年，HbA1c<6.5%，空腹血糖<7.0 mmol/L；完全逆转则要求不用任何降糖药物至少1年，HbA1c<6.5%，空腹血糖<5.6 mmol/L。

值得一提的是，ADA及WHO早在2002年即达成共识，所谓糖尿病逆转，即指糖尿病患者停用降糖药物至少2个月，空腹血糖<7.0 mmol/L，HbA1c<6.5%[2]。即定义T2DM逆转应符合3个标准：(1)体重下降。(2)空腹血糖及HbA1c达到前述标准，并维持至少2个月。(3)2个月以上没有使用任何降糖药物[3]。在英国，基于证据的T2DM营养管理指南提出：诊断为T2DM之后，减重15 kg或以上，可有效促进糖尿病的逆转[4]。

2 糖尿病是否可以逆转

2016年WHO《全球糖尿病报告》增加了一个关于糖尿病逆转的章节，并承认可以通过减肥和限制热量来实现。大量研究表明，通过早期合理的干预，可以有效逆转T2DM。

首先，预防糖尿病前期向糖尿病转化是最直接的干预策略。无论是基于生活方式干预的大庆研究，还是基于使用口服降糖药糖苷酶抑制剂的非胰岛素依赖型糖尿病预防研究(STOP-NIDDM)、基于二甲双胍的芬兰糖尿病预防研究(DPS)以及基于格列酮类药物的艾可拓预防糖尿病研究(ACT-NOW)等研究，均明确提示，采取相应的干预手段，可以显著降低糖尿病前期向糖尿病进展的几率[5]。

一旦发生糖尿病，则可以通过如下举措，使得糖尿病得以逆转：药物(胰岛素、口服降糖药物)、生活方式干预、代谢手术等[6]。一项韩国研究纳入平均病程7.2年、经口服降糖药和(或)胰岛素控制不佳的T2DM患者，接受(53.6±38.9)d短期胰岛素泵持续皮下输注强化治疗后，部分患者(34.4%)可获得约(13.6±8.9)个月的血糖缓解[7]。

合适的饮食调整可以逆转糖尿病。英国国家医疗服务系统计划对国内初发的5 000例T2DM患者采用低热卡饮食(800 kal/d)干预的方式，治疗其糖尿病，以期逆转这些患者的T2DM[8]。对生酮饮食的研究发现，生酮饮食治疗可使T2DM患者血糖明显下降，疾病得到缓解[9]。

研究显示，血糖在代谢手术后数日即可恢复正常，远远早于体重的下降。有学者对于代谢手术的长期影响进行观察，发现手术后T2DM的缓解率是72.3%，15年后为30.4%，均远高于对照组，提示代谢手术与常规治疗相比，糖尿病缓解率更高，同时并发症更少[10]。

3 糖尿病可以逆转的机制

T2DM的发病机制非常复杂，可以认为是由遗传及环境等多种因素共同作用于机体所导致的代谢性疾病。糖尿病的发生主要缘于胰岛素不足和胰岛素抵抗，其上游是体重增加等因素。Taylor和Barnes[11]认为，其发病机制基于“双胞胎恶性循环学说”，即当达到个人脂肪阈值(personal fat threshold)时，肝脂肪沉积(脂肪肝)就进一步造成胰腺脂肪沉积(脂肪胰)，由此导致胰岛β细胞功能不全。

胰岛功能不足还与糖毒性、脂毒性、胰淀素毒性、胰岛素原毒性和细胞因子毒性等相关。有学者认为，T2DM的发生同慢性炎性反应有关，在长期高血糖、高血脂等多种因素刺激下，机体会产生大量细胞因子，胰岛β细胞周围发生炎性反应，进而影响其分泌功能及细胞活力，最终导致其功能障碍，甚至凋亡，促进T2DM的发生[12]。肥胖作为糖尿病发病的独立因素，已经被广泛认知。肥胖患者的细胞膜上，胰岛素受体存在缺陷，使得胰岛素无法正常同受体结合发挥生理效应。肥胖还可以使胞膜脂质构成异常，影响葡萄糖跨膜转运，降低葡萄糖清除能力，诱发胰岛素抵抗。近年研究证实，表观遗传通过对DNA、组蛋白等修饰，调控相关基因的表达和转录，进而影响胰岛β细胞的发育和分化，损坏分泌功能，降低机体胰岛素敏感性。另外，肠道菌群同糖尿病的关系也成为近年研究的热点，其机制和作用研究正在进一步深入，其有望成为糖尿病治疗的新靶点。通过对糖尿病发病机制的探讨，通过代谢手术、减重或解除糖毒性等措施，即有望将体重降至个人脂肪阈值之下，打破恶性循环，使去分化的胰岛β细胞转分化为胰岛素产生细胞，进而逆转T2DM的发生、发展。

4 糖尿病逆转的举措

4.1 针对糖尿病前期的治疗 对糖尿病前期及早进行干预，可以有效预防糖尿病的发生、发展。减重可以改善全身胰岛素敏感性，保留β细胞功能和减少糖尿病前期进展。药物治疗提供了另一种策略来改善胰岛素敏感性和保存β细胞功能。噻唑烷二酮类(TZDs) 药物是预防T2DM的有效药物；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物可增加β细胞功能，同时促进减肥，可有效预防糖耐量异常发展为T2DM；也有报道糖尿病前期使用二甲双胍治疗，但其效果远不如TZDs或GLP-1类似物[13]。

4.2 生活方式干预(饮食控制与运动) 研究表明，低热卡饮食能够逆转糖尿病。低热卡饮食治疗亦称限食疗法、热量限制疗法，即通过限制每日食物热量摄入，降低体重，改善机体代谢状态。限食可能通过改善胰岛β细胞功能障碍，进而逆转糖尿病。Steven等[14]对30例T2DM患者，给予8周极低热量饮食干预，此后逐步恢复正常饮食，6个月后40%的患者体重平均下降10 kg，空腹血糖<7 mmol/L，HbA1c维持在5.9%～7.8%，表明T2DM是一种可逆性疾病。

ADA于2018年提出的糖尿病指南中，建议糖尿病成年个体每周坚持中等强度的有氧体力活动(最大心率的50%～70%)150 min，每周至少3 d，避免连续2 d不运动；对于年轻或体力较好的患者，可以采取每周75 min的高强度的或间隔训练，这样可以有效预防T2DM的发展。有学者以糖尿病早期kkay小鼠为实验组，C57BL/6J小鼠为对照组。前期以高脂饮食喂养2周，当小鼠7周龄时，实验组小鼠分为高脂喂养组及运动组，对照组给予常规饲料，干预时间为8周。15周龄时高脂喂养组kkay小鼠自然发展为糖尿病，运动组小鼠同对照组一样，无1例发展为糖尿病，且小鼠血糖、体重、胰岛形态及体积均优于糖尿病小鼠[15]。Stephan等[16]对12例久坐不动的T2DM患者进行试验，使患者每周高强度运动3次，每次10～20 min。试验前、后分别检测患者的葡萄糖耐量。结果提示，经过运动锻炼，患者的β细胞功能明显提升，胰岛素分泌增加。对于发展为T2DM的患者来说，仅仅通过限制热量摄入就可以很容易地逆转病情。积极主动的T2DM患者最好遵循“1-2”的方法：首先，在短时间内达到目标体重(热量限制，不做额外的运动)，其次，保持体重(适度的食物限制，增加日常活动)。这样可以更好的维持血糖达标。

4.3 短期强化治疗(胰岛素与口服降糖药物) 运用胰岛素强化治疗初发糖尿病，取得良好效果。Li等[17]采用持续胰岛素皮下注射的方式治疗初发T2DM 138例，患者空腹血糖超过11.1 mmol/L，治疗时间为2周。对这批患者动态随访，分别于3个月、6个月、12个月、24个月进行检测，糖尿病的缓解率分别72.6%、67%、47.1%、42.3%。这可能与早期胰岛素强化改善了胰岛β细胞功能，改善胰岛素第一时相分泌有关。一项研究比较了几种治疗方法(短期持续胰岛素皮下注射、多次胰岛素注射、口服降糖药)对初发糖尿病的疗效。这是一项多中心、随机试验，共382例患者纳入研究，分别比较治疗前及治疗1年后胰岛功能及糖尿病缓解率，结果提示新诊断的T2DM患者早期强化胰岛素治疗与口服降糖药物治疗相比，在细胞功能恢复和维持，及血糖长期缓解方面具有良好的疗效[18]。

TZDs药物是一种胰岛素增敏剂，可以提高周围组织对于葡萄糖的吸收，并减少肝糖原过量蓄积，减少胰岛素抵抗，从而降低血糖。目前临床应用比较广泛的为吡格列酮。研究表明，早期运用TZDs能够有效逆转糖尿病。初诊且未接受降糖药物治疗的2型糖尿病患者接受艾塞那肽、胰岛素或口服降糖药治疗对血糖和β细胞功能的影响：一项多中心、随机、平行组对照研究(CONFIDENCE研究)纳入416例新诊断的T2DM患者，分别给予预混胰岛素和吡格列酮治疗，经过48周治疗，吡格列酮组糖化血红蛋白<7%的比例达75.4%，<6.5%的比例达57.9%，与胰岛素组相比，达标率差异无统计学意义[19]。Einhorn研究是一项16周、双盲、开放的试验，纳入的328例患者随机接受吡格列酮联合二甲双胍治疗或安慰剂联合二甲双胍治疗。研究显示，与安慰剂组相比，吡格列酮治疗能显著改善胰岛素抵抗及患者的HbA1c和空腹血糖，且两组治疗均显著改善β细胞功能[20]。

格列齐特是常用的胰岛素促泌剂，有研究将其同胰岛素相比，治疗初发糖尿病。分别于治疗后6个月和12个月评估糖尿病缓解率，6个月时胰岛素组缓解率为80%，而格列齐特组为3.3%；12个月时胰岛素组缓解率为62.5%，格列齐特组为0.5%，提示胰岛素明显优于格列齐特[21]。

一项持续4年的前瞻性、安慰剂对照研究，随机将48例患有糖尿病酮症酸中毒和严重高血糖的非裔美国人受试者在正常血糖缓解后，分别给予二甲双胍1 000 mg/d(n=17)、西格列汀100 mg/d(n=16)或安慰剂(n=15)。结果提示，二甲双胍组糖尿病缓解率为66%，西格列汀组为56%，安慰剂组为23%，由此表明，西格列汀和二甲双胍治疗同样能维持较长时间的血糖正常期，这与β细胞功能改善有关[22]。

Banting奖获得者DeFronzo教授早在2008年即提出糖尿病治疗新策略，即生活方式干预联合药物治疗(二甲双胍、TZDs、GLP-1)，与现有的治疗相比，该方法可以保存胰岛β细胞功能, 有可能延缓或逆转糖尿病的自然病程[23]。

4.4 代谢手术 大量临床试验已证明，减重手术作为一种有效的干预方式，除了能够降低体重外，对纠正体内代谢紊乱，及其引起的并发症具有良好效果，尤其是伴有肥胖的T2DM患者。

减重手术可能通过多种机制来逆转糖尿病，包括改善体内胃肠激素、脂肪因子、炎性介质、胆汁酸、肠道菌群等。胃生长激素释放肽(ghrelin)具有促进食欲，增加进食作用，同时能够抑制胰岛素分泌，改善其敏感性，升高血糖。早在2002年Cummings等[24]就报道肥胖患者经RYGB减重手术后，较单纯饮食干预者血浆ghrelin水平下降明显，且其分泌节律消失，这些改变可能由于RYGB手术改善机体代谢所致。脂肪组织分泌多种细胞因子，脂联素作为其中一种，具有提高机体胰岛素敏感性的作用。研究发现，肥胖患者行RYGB术后，血浆脂联素水平上升，网膜脂肪组织内脂联素相关基因表达增加，机体胰岛素敏感性得以改善[25]。炎性介质如肿瘤坏死因子、白细胞介素、C反应蛋白等，能够降低机体对于葡萄糖的利用，促进胰岛素抵抗。研究表明，对fa/fa糖尿病大鼠采取RYGB干预，手术改变了大鼠的肠道菌群，通过对盲肠菌群的修饰，手术组大鼠的糖耐量得以改善[26]。

5 糖尿病逆转的预测因素

通常认为，糖尿病病程、血糖控制情况(HbA1c)及基线胰岛β细胞功能是预测糖尿病逆转的因素。其实除此之外，性别、他汀类药物的使用，以及是否伴有高血压、神经病变、缺血性心脏病等均是较好的预测指标。

Kramer等[27]研究发现，对于T2DM早期患者给予胰岛素强化治疗，48周后仍有56%的患者糖尿病是缓解的(未使用降糖药，HbA1c<6.5%)。同未治疗组相比，缓解组基线HbA1c较低，且基线胰岛β细胞分泌功能较好，logistic回归分析提示，HbA1c及基线胰岛β细胞是预测糖尿病缓解的独立因素。

既往研究认为，女性更容易被诊断为T2DM，但近年来，男性久坐不动的生活方式越来越多，这使他们患T2DM的几率越来越高。目前的研究发现，与男性相比，女性更有可能逆转T2DM[28]。

他汀类药物的使用增加了T2DM发病风险。有研究发现，未使用他汀类药物的糖尿病患者，其逆转糖尿病的几率更大[29]。

高血压和T2DM通常同时发生，并有一些共同的危险因素，如肥胖、炎性反应和胰岛素抵抗。高血压和T2DM也有共同的通路，如与交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的通路。在糖尿病人群中，高血压得以控制也与T2DM逆转有关[30]。神经病变和糖尿病通常是联系在一起的。超过50%的T2DM患者有神经病变，超过50%的神经病变患者有T2DM，针对65岁以上老年糖尿病患者的研究发现，若患者没有神经病变存在，其糖尿病更易出现逆转[29]。缺血性心脏病是指冠状动脉弹性丧失和增厚，导致进行性动脉供血不足。一些具有慢性缺血性心脏病的患者更有可能发生T2DM逆转。可能因为这部分患者更关注自身的健康，可能会时刻保持警惕，在糖尿病早期即作出干预，避免了更高血糖的出现[29]。

随着T2DM持续时间的延长，逆转糖尿病的机会逐渐减少。患者年龄较大，糖尿病控制不佳，血糖长期控制不理想，这些均减少糖尿病逆转的可能性。由此认为，早期干预，尤其是在确诊后的前2年，是决定短期内诱导糖尿病缓解的关键因素，而最佳逆转时机，是在诊断糖尿病之时。

6 问题和展望

T2DM作为代谢性疾病，常与“十高”同时出现，即高血糖、高血脂、高血压、高体重、高腰围、高尿酸、高凝状态、高胰岛素、高炎症、高同型半胱氨酸。在降低血糖的同时，对血脂、血压、尿酸、炎性反应等进行干预处理，是否能够有利于糖尿病的逆转？亦或使逆转率更高？是否所有初发糖尿病患者都适合进行逆转糖尿病的处理？有没有人群不能逆转？中医中药治疗亦是糖尿病治疗的有力武器，是否可以配合逆转糖尿病的治疗措施进行干预？联合治疗后能否取得更好的效果？这些都是有待探究的问题。

目前对于T2DM的干预治疗方式多样，部分已经有肯定的疗效，但其稳定性及长期性尚无法保证，还需要不断深入研究。对于糖尿病的预防，既要做到“未病先防”，即对广大人群做好糖尿病知识教育，普及糖尿病知识，提高警惕；又要做到“已病逆转”，在发现糖尿病的早期，根据个体差异，积极采取相应方法干预，避免其发生、发展。只有充分了解糖尿病相关知识，才能做到早发现、早治疗，避免后期严重合并症和并发症的出现，从而阻断T2DM所带来的危害。当T2DM“缓解”以后，它意味着需要定期检查和需要对体重保持警惕，以避免在将来某一时点复发的可能。