热量限制对肥胖患者心血管危险因素的影响

张玲 洪洁

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病临床医学中心，上海市内分泌代谢病研究所 200025

因能量摄入与消耗失衡，全球肥胖患者数十年来急剧上升，成人肥胖人口比例已超过体重过轻者；截至2015年，全球已有6亿以上成人超重或肥胖，导致400万人死亡，其中三分之二以上由心血管疾病引起[1]。据统计，2017年心脑血管疾病共造成全球1 780万人口死亡，居全因死亡率首位[2]。在过去，肥胖所导致的心血管危害被认为是一个慢性、进行性过程，但近年来发现肥胖儿童也已表现出心脏损害趋势。故通过减重降低肥胖患者心血管事件存在其必要性与紧迫性。

热量限制目前已成为一种较成熟的减重方式，包括持续热量限制和间歇性断食两种形式，较代谢性手术有多种优势，如创伤性小、安全性高、患者易于接受等。多项研究表明，能量限制饮食可降低肥胖患者血压、血脂、炎性指标等，并可改善胰岛素抵抗，显著提升心血管功能[3]。本文拟就热量限制饮食后各心血管危险因素指标的变化及其可能机制进行综述。

1 热量限制对心血管危险因素的影响

1.1 血压 肥胖是高血压的独立危险因素，高血压则是众多心血管不良事件的危险因素，热量限制饮食可降低肥胖患者的血压，其中以收缩压更为显著。Li等[4]近期在一项随机对照研究中发现，经过为期4个月严格的热量限制饮食，受试者收缩压从干预前的142 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至128 mmHg，舒张压从85 mmHg降至76 mmHg，均有统计学意义。而即使在一些2～3周的短期研究中，患者的血压也得到明显改善。但当受试者基线血压正常时，热量限制改善血压的情况存在争议。一项随机对照试验研究显示，受试者在干预3个月内平均减重4 kg，收缩压及舒张压明显下降[5]。但在Hoddy等[6]的临床干预中，同样的减重效果未见到干预前后血压的改善。同时研究者发现，血压改善情况除受基线水平影响外，饮食结构也可能占据重要地位。近期一项MONET研究，对肥胖患者进行为期6个月的热量限制干预，未能观察到收缩压和舒张压的改善，因该试验为高碳水化合物低脂饮食，而先前多项热量限制试验以高脂低碳水化合物结构为主[7]。故考虑不同饮食结构对血压的影响可能不尽相同，同时这也提示了热量限制饮食对血压的改善有独立于减重以外的机制。而在经典的热量限制与心脏代谢风险(CALEIRE)研究中，进行热量限制饮食的第12～18个月，受试者体重虽无明显降低，但其收缩压却仍存在下降趋势，这一结果为该结论进一步提供了有力的支持[8]。

1.2 心率 热量限制对肥胖患者心率的影响仍颇有争议。无论是持续8周的短期研究亦或是长达6个月的长期随机对照试验，均未发现静息心率的明显改变[6，8]。但Klempel等[9]分别给予受试者同等热量的流质和固体饮食，8周后流质饮食组减重效果更佳，静息心率显著下降，而固体组静息心率无改善；且进一步对比相同干预时间及减重效果的研究，Hoddy等[6]的结果中未见静息心率改变，考虑在同等摄入量或者相同减重效果情况下，流质饮食对静息心率的影响优于固体饮食。

虽然热量限制对静息心率的影响并不显著，但其在减少心率变异性(HRV)方面的作用已受普遍认可。HRV反映心跳周期间的差异，是一种准确、非侵入性的自主神经功能检测手段，对部分心血管疾病可起到病情预判作用。在肥胖患者中，夜间副交感神经的兴奋性下降和交感神经的失调是导致高血压的重要原因，众多研究均发现热量限制可显著改善HRV，维持交感-副交感神经活动平衡，减少神经体液因素对心血管系统的不良影响。

1.3 脉搏波传导速度(PWV) 动脉弹性下降是肥胖增加心血管事件的重要环节，PWV在反映动脉硬化方面有较高的灵敏度和特异性。Rider等[10]的研究中，受试者1年内平均减重21 kg，用MRI测定减重前后PWV变化，发现升主动脉、降主动脉近端无明显变化，但降主动脉远端较干预前明显降低，且与体重指数呈正相关。研究者指出，主动脉壁弹性蛋白与胶原蛋白比值随其长度逐渐减小，而血管壁顺应性与该比值密切相关。因此，肥胖所导致的血管弹性下降对远端主动脉影响更大。但在2009年的一项随机对照试验研究中，热量限制干预8周后低脂与低碳水化合物组受试者PWV均无改善，一方面可能是由于该组受试者干预前后平均减重仅7 kg，PWV虽有改善趋势但无统计学意义；另一方面则可能是由于此项研究中只测定整体动脉的PWV，未使用MRI对动脉进行分段检测，缺乏更精准的数据[11]。

1.4 血脂及炎性反应、细胞因子 肥胖可使机体持续处于全身性慢性炎性反应状态，而炎性反应是心血管事件重要的预测因子，C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1等炎性因子在肥胖患者体内存在显著高表达[3]。热量限制饮食不仅降低各项炎性因子，还可增加白细胞介素-10、脂联素等抗炎因子水平。此外，热量限制饮食后，作为心血管危险因素的胰岛素、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、瘦素等水平也显著下降[12]。

2 热量限制改善心血管危险因素的可能机制

2.1 改善内皮功能障碍 内皮功能受损是心血管疾病发生、发展的基本病理生理改变之一，热量限制可通过增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性改善内皮依赖性血管舒张功能，AMP活化蛋白激酶(AMPK)-磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-eNOS通路在其中发挥重要作用。AMPK是一种广泛存在于真核生物中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可通过PI3K-Akt-eNOS途径磷酸化eNOS-Ser1177位点，增加eNOS活性；eNOS作为合成一氧化氮的关键酶可促进一氧化氮生成、释放，调节血管舒张。García-Prieto等[13]发现，高脂喂养小鼠后可出现血管内皮舒张功能明显下降，这一现象与小鼠体内AMPK-PI3K-Akt-eNOS通路的下调相关，且该下调与小鼠饮食中丰富的棕榈酸及体内甘油三酯的增加有关，而与小鼠体重增加无关。在Zucker大鼠中，与正常体重大鼠基线状态相比，肥胖大鼠收缩压升高和内皮舒张功能下降，热量限制饮食干预后在细胞水平AMPK被激活，上调PI3K-Akt-eNOS通路，增加一氧化氮的合成与释放，并最终完全纠正这一差异[14]。

此外，瘦素与脂联素在改善内皮功能中也发挥重要作用。热量限制饮食在大鼠中可显著降低脂肪组织比例并改变脂肪因子的产生模式，从而引起脂肪组织中瘦素水平下降，循环中脂联素水平增加。瘦素的减少通过降低内皮素-1的生成，减弱血管平滑肌细胞的分裂与增生，并降低NADPH氧化酶、蛋白激酶A、谷胱甘肽过氧化物酶等活性，缓解氧化应激对血管内皮的损伤。而脂联素水平升高则通过减少单核细胞对血管内皮细胞的黏附以减轻动脉粥样硬化、并下调炎性因子调节炎性反应以改善内皮功能障碍。

2.2 上调Sirtuins Sirtuins是一类NAD+依赖性的去乙酰化酶，通过催化组蛋白、转录因子及细胞内分子的去乙酰化，调节机体活动。Nisoli等[15]发现对小鼠进行3个月的热量限制饮食后，可出现沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)的激活，其通过增强去乙酰化作用，上调部分参与线粒体生物合成的基因，包括细胞核呼吸因子1和过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1等，增加心脏中线粒体的生物合成，调整活性氧簇的产生，起到抗氧化作用。除此之外，Mattagajasingh等[16]发现，热量限制饮食小鼠体内增加的SIRT1可通过使eNOS钙调蛋白结构域中第496和506位赖氨酸去乙酰化，上调eNOS活性，刺激内皮一氧化氮生成，而抑制SIRT1可降低一氧化氮的生物利用度，影响内皮依赖性血管舒张。

2.3 改善胰岛素抵抗 高胰岛素血症与胰岛素抵抗在肥胖患者中普遍存在，而热量限制饮食后，受试者胰岛素水平显著下降，并进一步引起肾小管钠重吸收减少，有效循环血容量下降；同时降低血中儿茶酚胺水平，使自主神经功能得到改善[17]。Zavaroni等[18]在一项横断面研究中发现，经过一夜禁食，血浆胰岛素水平是原发性高血压患者一氧化氮浓度的唯一预测指标，年龄、体重指数、腰围等均与之无关。研究表明，胰岛素抵抗可造成血浆中eNOS抑制剂——不对称二甲基精氨酸水平增加，进一步引起一氧化氮生成减少，血管内皮舒张功能受损。这些结果均说明调节胰岛素抵抗是热量限制改善心血管系统的重要中间环节。

2.4 减少血管周围脂肪组织(PVAT) PVAT是除脑血管外大多数血管周围的白色或棕色脂肪组织，可产生多种血管活性因子、脂肪因子和细胞因子，以旁分泌方式作用于机体。现有研究证明，热量限制可有效减少PVAT[19]，从而增加NADPH氧化酶活性、上调AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路等减轻血管损害。此外，现有研究结果认为热量限制引起的脂肪组织减少在不同部位存在差异，其中PVAT的减少较为明显。Iacobellis等[20]发现，对重度肥胖患者进行为期6个月的极低热量饮食后，与全身其他脂库相比，心外膜脂肪厚度显著减少，并与左心室质量和舒张功能改善具有更强的相关性。以上均表明，PVAT在心血管系统中的作用以及热量限制对其产生的影响均不容小觑。

2.5 调节肠道菌群及其代谢物 黄素单氧酶氧化形成氧化三甲胺(TMAO)为重要的肠道菌群代谢产物，对心血管系统存在重要影响。Erickson等[21]发现，接受热量限制饮食的肥胖组与正常饮食组相比，干预前后血液中TMAO水平下降比例存在显著变化。降低的TMAO通过减少对血管平滑肌细胞及内皮细胞丝裂原活化蛋白激酶、核因子-κB信号通路以及巨噬细胞表面清道夫受体CD36和SR-A1的上调，降低炎性基因表达和白细胞对内皮细胞的黏附[22]，并减少泡沫细胞的形成。此外，TMAO通过影响肝脏中胆汁酸合成的两种关键酶(CYP7A1、CYP27A1)和多种胆汁酸转运蛋白(OATP1、OATP4、MRP2和NTCP)的表达水平，增加胆固醇外流，抑制动脉粥样硬化斑块形成。因此，虽暂未有对热量限制受试者进行肠道菌群分析的深入研究，但目前几项试验结果均提示其在改善心血管功能方面可能发挥了重要作用。

2.6 逆转血管重塑 血管重塑被认为是器官的一种亚临床损害，可显著提高心血管事件的发生率。在多项临床干预研究中已发现，短期热量限制所引起的血压下降与颈动脉壁厚度减少相关[23]。Cooper等[23]的一项干预性临床研究提示，受试者减重约8%可导致颈动脉直径平均减少0.07 mm，减重达5%及以上可使颈动脉内膜中层厚度平均减少0.02 mm，这一改善可能与胰岛素分泌总量减少有关，但具体机制暂不明确。在进行终身热量限制的小鼠中发现，通过抑制胶原蛋白生成和弹性蛋白纤维降解，可减少弹性动脉壁肥厚，防止小鼠主动脉僵硬[24]。另有研究发现，早期热量限制可通过减少氧化损伤、降低转化生长因子-β1的水平预防小鼠主动脉纤维化。其可能是通过下调丝裂原活化蛋白激酶、c-Jun N末端激酶和激活蛋白-1信号通路发挥作用[25]。热量限制对肥胖患者血管壁产生的影响是否存在相同机制需要进一步探讨。除此之外，热量限制逆转血管重塑的作用受年龄限制，在老年小鼠中未发现热量限制可改善其动脉弹性，这一现象可能是由于此时动脉壁结构已处于不可逆状态。以上结果表明，在血管重塑处于开始或可逆阶段时，强化饮食干预可通过逆转血管结构，去除心血管事件危险因素，改善预后。

3 展望

近年来热量限制饮食已得到广泛应用，众多研究均证明其在改善糖脂代谢、延缓衰老、减少心血管不良事件等方面发挥了重要作用。在心血管系统中，已发现大量与热量限制可能相关的机制，其中部分在小鼠中得到明确，但尚未在人体中证实，仍有部分现象不能用已有理论进行说明。此外，肠道菌群、中枢调节靶点、精神心理因素等是否与其存在相关性也缺乏相应的基础及临床研究。

在临床应用方面，热量限制饮食干预也需进一步完善。一方面，在所有证实热量限制可改善心血管系统的试验中，其饮食配方、进食时间、干预节点各不相同，临床也缺乏统一推荐标准。三大营养素如何配比、每日热量应限制于何种范围、开始的时间节点及总时间、是否需要阶梯化干预模式等问题均有待进一步探索。另一方面，需要寻找特定的生物标志物，以评估或预测热量限制对心血管疾病风险的影响，因人而异设定最佳饮食方案，并在干预过程中实时监测并调整。

综上，虽然热量限制饮食背后仍有众多内容需要探讨，但其对心血管系统显著的干预效果、较少的不良反应已受到一致认可，其中部分机制也将为临床提供新的治疗靶点。