卵巢恶性肿瘤化疗研究进展

牛星燕，张冬萍，李飞霞，彭芸花

卵巢癌作为女性常见恶性肿瘤之一，由于缺乏典型的症状及体征，一旦发现，大多处于中晚期，生存时间很短[1]。我国每年新增卵巢癌病例52 971例，死亡30 886例，且呈现逐年增涨的趋势[2]。卵巢癌有多种病理类型，其中最常见的是上皮性卵巢癌，约占总数的50%~70%，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占20%和5%[3]。卵巢癌所表现出的细胞和分子异质性使得学者们认识到卵巢癌不是一种形态各异的单一疾病，而是一系列复杂的恶性肿瘤[4]，其由多种组织学亚型组成，每种组织中都有许多基因型和表型，这些都可能影响生物学行为和对化疗的反应[5]。目前主要治疗方法是尽可能彻底地实施肿瘤细胞减灭术，然后再进行6～8次的基于铂类的联合化疗，根据最新指南推荐：Ⅰ期患者进行3～6个周期的化疗，Ⅱ～Ⅳ期患者推荐6～8个周期化疗，目前暂无有利证据证明一线化疗的周期越多对患者预后的改善越明显。对于满意肿瘤细胞减灭术后的Ⅱ～Ⅲ期患者，腹腔化疗可作为选择之一。基于铂类的联合化疗常作为卵巢癌的一线化疗方案，虽然可使卵巢癌临床缓解率达到60%～80%，但大多数患者以治疗后复发且合并铂类耐药性为转归，5年总生存率仅约30%，经过反复化疗，无化疗间隔会逐渐缩短，呈现出无效治疗，常预后不良[6-8]。基于这些事实，我们仍需要在提高卵巢癌患者的无进展生存期 [PFS，是指从诊断日期（初次手术/活组织检查日期）到疾病复发或者患者死亡的时间，以先到者为准]和总生存期（OS，是指从诊断为卵巢癌到患者死亡的时间，无论是何原因）方面进一步进行研究。

化疗与外科手术、放射治疗一起被认为是恶性肿瘤的三大有效治疗手段之一。在所有的实体肿瘤中卵巢癌是对化疗最敏感的一种，标准的以铂类为基础的化疗对80%左右的卵巢癌患者有效[9]。外科手术和放射治疗均属于局部治疗方式，只对相应部位的肿瘤有治疗效果，而化疗被认为是一种全身治疗手段，无论采用口服、静脉或体腔给药，化疗药物都会随着血液循环到达全身的绝大部分器官和组织。因此，作为卵巢癌的主要治疗手段，化疗在卵巢癌的辅助治疗、复发治疗中发挥重要作用。但绝大部分患者随着化疗周期的不断增加会出现铂类耐药 [肿瘤在基于铂类药物的一线治疗中无效（铂类难治型），或化疗有效但无化疗间隔＜6个月复发者]，这将对患者的PFS、OS及预后产生不利影响。

1 术后辅助化疗

局部晚期或转移性疾病（Ⅱ～Ⅳ期）通常通过肿瘤细胞减灭术加上辅助化疗进行治疗。术后42 d内的化疗间隔时间与生存率的提高没有显著关联，但进一步推迟化疗间隔时间会对患者的PFS、OS产生影响[10]，因此手术后尽早给予辅助化疗对提高患者的生存期利大于弊。前期有大量临床试验着重于通过交替的给药方案、给药途径、治疗持续时间以及与其他药物（包括生物制剂和维持治疗）的联合来最大限度地提高这种联合方案的效益。1986年妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）通过大量试验比较发现环磷酰胺、阿霉素和顺铂联合治疗的卵巢癌患者的PFS和OS较环磷酰胺和阿霉素联合治疗的卵巢癌患者长（PFS：13.1个月vs.7.7个月；OS：19.3个月vs.16.4个月），因此报道了顺铂成为静脉化疗的基础，并用于卵巢癌的全身性治疗[11]。此外，还通过比较顺铂联合环磷酰胺与顺铂联合紫杉醇治疗的卵巢癌患者的PFS和OS，发现紫杉醇在PFS（15.5个月vs.11.5个月）和OS（35.6个月vs.25.8个月）方面提供了另一种改善[12]，从而确立了目前铂和紫杉醇联合化疗的标准。2019年Monk等[11]的研究表明，顺铂和卡铂的治疗具有等效性，但PFS分别为19.4个月和20.7个月，OS分别为48.7个月和57.4个月。欧洲的一些研究也显示卡铂具有更少的不良反应，胃肠道、肾脏、代谢和白细胞减少事件发生较少，但血小板减少的发生率较顺铂高，接受卡铂治疗的卵巢癌患者的生活质量优于接受顺铂治疗的卵巢癌患者[13]。因此，目前首选紫杉醇、卡铂联合化疗方案作为卵巢癌的一线化疗方案。尽管有学者对给药剂量，特别是卡铂的剂量存在争议，但最常用的剂量是卡铂血药浓度-时间曲线下面积（AUC）5～6 mg/（mL·min）+紫杉醇 175 mg/m2，每 3 周 1 个疗程，共 6～8 个疗程[11]。除此之外，卡铂AUC 5 mg/（mL·min）+聚乙二醇脂质体多柔比星30 mg/m2，每4周1个疗程，共6个疗程也作为卵巢癌一线化疗方案[14]。卵巢癌的一线辅助化疗一般选择静脉化疗或腹腔内化疗，Cochrane对8项腹腔内化疗研究进行回顾性分析发现，接受腹腔内化疗和单独接受静脉化疗治疗后，卵巢癌患者死亡的风险比（HR）约为0.81[15]，但对于一般情况及耐受力差、卵巢癌国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅳ期、年龄较大同时合并有内科疾病的患者可能不能耐受腹腔内化疗。腹腔内化疗方案可选择：第1天，紫杉醇135mg/m2＞3h静脉化疗，卡铂AUC6mg/（mL·min）腹腔内注射；第8天，紫杉醇60 mg/m2腹腔内化疗。此外，有研究表明在晚期卵巢癌中，仅在化疗期间添加贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体）并没有明显的优势[11]。但也有学者认为在全身化疗中加入贝伐珠单抗并在之后最多15个月内继续这种治疗，可能会改善卵巢癌患者的预后[16]。因此，对于选择哪种化疗方案及方法需根据患者情况制定个体化方案，是否在一线化疗同时添加贝伐珠单抗及化疗结束后是否使用贝伐珠单抗继续治疗，需要更多的临床试验来分析证明。

2 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）

NAC即先期化疗，是治疗晚期卵巢癌的一种新方式，可通过静脉、动脉介入或腹腔内给药方式进行治疗。NAC因暂未破坏肿瘤的血液供应,抗癌药物可以顺利扩散到肿瘤，引起肿瘤细胞的缺血、坏死，使肿瘤的边缘松动，并缩小肿瘤体积，从而很大程度上提高手术的成功率，同时降低手术并发症的发生率，改善患者的预后。常用的静脉化疗方案均可用于NAC，目前，卵巢癌的一线NAC方案仍以紫杉醇联合卡铂为首选。虽然NAC有诸多优势，但是NAC的循环次数并未改变患者的淋巴结受累程度；其次，有研究指出，超过3个周期的NAC并不会改变肿瘤的完全可切除性，反而会增加铂类耐药的风险，这可能与NAC在肿瘤干细胞群中诱导化疗抵抗有关[17-19]。由于循环次数的增加并没有明显改善肿瘤的可切除性，但增加了铂类耐药的风险，故术前化疗一般多选用1～3个疗程为宜。众所周知，NAC期间的化疗敏感性是晚期卵巢癌生存率的预后因素[20]，因此在化疗间歇性减瘤术（interval debulking surgery，IDS）之前，确定患者对NAC的反应性，对于进一步的辅助治疗很重要。

3 腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）

HIPEC是将热疗、化疗与腹腔灌注三者有机结合，从而预防及治疗肿瘤复发、转移的治疗方式。肿瘤部位的热疗灌注是基于热直接对肿瘤细胞毒性、破坏微管系统、诱导蛋白质损伤、促进血管停滞、与化疗协同作用的原理[21]。在41℃以上，化疗药物对肿瘤细胞具有选择性的细胞毒性，激活蛋白质降解，抑制氧化代谢，增加酸碱度，激活溶酶体和细胞凋亡；此外，温度高于41℃会增加化疗药物的细胞毒性作用，并增加肿瘤组织的吸收和渗透[22]。HIPEC通过三者的协同作用可有效清除残存灶，抑制肿瘤细胞再种植，调节肿瘤耐药性，降低复发率，延长总生存时间。

4 加压腹膜内气雾剂化疗（PIPAC）

PIPAC是一种将常温化疗药物作为加压气溶胶送入腹腔的新技术。与其他方法相比，其具有优越的组织渗透和凋亡诱导作用。PIPAC已被证明能够改善化疗药物在腹腔内的分布和腹膜组织渗透性[23]。根据相关研究，PIPAC与奥沙利铂联合渗透肿瘤组织至 500～600 μm 的深度，组织浓度达到 1.70 μmol/g，相比之下，HIPEC仅达到0.02 μmol/g的组织浓度[24]。基于这些数据，Odendahl等[25]研究提示，使用PIPAC可将化疗药物的剂量减少5～10倍，但不会降低疗效。与HIPEC相比，PIPAC还具有可定期重复的优点，但目前PIPAC治疗卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌仍处于需要进一步验证的阶段，具体疗效、优劣尚待进一步研究。

5 铂类耐药

根据大数据分析，约有20%的卵巢癌患者对标准一线铂类药物联合治疗具有内在抵抗力，临床上铂类耐药复发病例占所有复发病例的25%左右[26]，预后极差，PFS约为3.4个月。复发患者可选择：①5氟尿嘧啶（5-FU）/四氢叶酸/奥沙利铂±贝伐珠单抗（2B类证据）；②卡培他滨＋奥沙利铂[13]。而对于铂类耐药复发患者，其治疗涉及许多用作单一治疗的非铂类药物，包括紫杉醇、多西他赛、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）、吉西他滨和拓扑替康等，在安全性和有效性方面，这些药物并没有一种比其他药物更突出[27]。此外，铂类耐药卵巢癌患者加用贝伐珠单抗可能会延长生存期[28]。研究也发现无论是否存在乳腺癌易感基因（BRCA）突变的状态，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂对铂类敏感的复发性卵巢癌患者有益，但对铂类耐药性卵巢癌患者无效[29-30]。铂类耐药的因素有多种，如药物使用量增加、药物转运能力降低、NAC周期过长、DNA修复受损和凋亡过程改变等，但铂类耐药的基本机制和主要机制尚未完全明确[31]。其中药物转运能力的降低是肿瘤中铂类耐药的一个复杂而实质性的机制。人铜转运蛋白1（HCTR1）可以调节肿瘤细胞对铂的摄取，卵巢癌中HCTR1表达的增加与良好的应答率、更好的PFS和OS相关[32]。研究发现三乙素等降铜剂可以通过增强HCTR1介导的对铂的摄取，从而使铂类耐药的癌细胞重新敏化[33]。但对于联合用药治疗铂类耐药性卵巢癌患者的剂量选择尚需大量的研究证明。总之，贝伐珠单抗及三乙素等降铜剂对铂类耐药性卵巢癌患者来说，可能是一种福音。

6 结语和展望

综上所述，国内外许多学者对卵巢癌化疗的研究已经取得了相当的成果。以铂类为基础的化疗无论作为手术后化疗还是术前NAC都可明显改善卵巢癌患者的生存率，但铂类耐药机制尚未明确。贝伐珠单抗及降铜剂的研究虽起步较晚，但在治疗铂类耐药性卵巢癌中具有巨大潜力，尽管这些药物的临床应用受到很多限制，但也为患者多提供了一种选择。在临床上，应根据患者具体情况为患者制定个性化治疗方案，并且尽早发现铂类耐药情况，以便尽早更改化疗方案，从而为卵巢癌患者带来更多的生存获益。