索安非托治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征所致白天嗜睡的研究进展

黄丽华 余勤

1兰州大学第一临床医学院730000；2兰州大学第一医院呼吸科730000

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是影响人体健康的常见疾病，其女性患病率为6%～19%，男性患病率是13%～33%[1]。目前，临床上治疗OSAHS的主要方法有持续正压通气 (continuous positive airway pressure，CPAP)、口腔器械、口腔压力疗法、上气道手术矫正和舌下神经刺激的植入式装置等[2]。其中CPAP 治疗被认为是OSAHS治疗的金标准[3]，即在整个呼吸周期内人为地施以一定程度的气道内正压，从而有利于防止气道萎陷，改善患者夜间呼吸氧合状况。CPAP 已被证明可以改善睡眠质量、高血压和夜间低氧血症[4]。但是研究显示，尽管采用CPAP 等方法进行有效治疗，OSAHS患者的日间嗜睡症状仍可能持续存在，常常对患者的生活质量产生重大影响，因此有效治疗日间嗜睡是OSAHS管理的一个重要组成部分[5-6]。

1 发病机制

单胺类神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺在人体多种生理功能中发挥着重要的作用，其中了包括睡眠-觉醒调节系统。虽然日间嗜睡的病理生理学尚不明确，但有几条证据表明日间嗜睡与多巴胺功能有关。首先，在临床前研究中，对多巴胺系统有作用的药物，可剂量依赖性地增加嗜睡动物模型的清醒。其次，多巴胺再摄取抑制剂对多巴胺转运体的体外亲和力与这些再摄取抑制剂在体内诱导唤醒效应的效力显著相关。第三，临床上使用安非他命治疗嗜睡，研究发现安非他命可增加人体内多巴胺水平，可推测日间嗜睡与多巴胺系统失调有关[7]。去甲肾上腺素和多巴胺均可影响中枢神经系统的兴奋性[8]，多巴胺可以直接刺激大脑中促醒的神经元，而去甲肾上腺素则可能通过作用于下丘脑腹外侧视前核，关闭睡眠的驱动子，过度的嗜睡与多巴胺能和去甲肾上腺素系统的失调有关。此外，日间嗜睡的发病机制中还包括频繁觉醒导致睡眠结构紊乱，如睡眠片段化等，大量研究支持OSAHS患者通过CPAP治疗可以明显降低觉醒次数，改善睡眠结构从而改善日间嗜睡。对于有效CPAP治疗后日间嗜睡仍改善不明显的患者，则可考虑加用索安非托控制症状，这也是本文研究意义所在。

2 日间嗜睡药物治疗现状

以往临床上常用于治疗日间嗜睡的常用药物有莫达非尼、阿莫达非尼、哌甲酯、安非他明、羟丁酸钠等[9]。莫达非尼和阿莫达非尼是一类促进觉醒的药物，虽然目前其作用机制尚不明确，可能是一种选择性的作用较弱的多巴胺再摄取抑制剂[10]，目前是治疗成人日间嗜睡的一线药物。临床试验表明，它们可以显著改善OSAHS患者的日间嗜睡状态[11]。但潜在的不良反应包括头痛、恶心、口干、厌食和腹泻等。哌甲酯、安非他命、右旋安非他命是用来缓解白天嗜睡的传统药物，其中哌甲酯是治疗日间嗜睡的二线治疗药物，往往在莫达非尼、阿莫达非尼无效的情况下才考虑使用。安非他明对日间嗜睡的疗效更是缺乏确切的临床证据。上述药物对中枢神经系统具有显著的兴奋作用，可能通过阻止去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的再吸收和增加释放来促进清醒[12]，但不良反应更常见，如过度兴奋、失眠、震颤、紧张和烦躁等症状。部分患者单独或联合使用这些促醒药物效果不佳，甚至没有效果[13]，而这些药物的超量或反复使用可能引起致瘾，因此在临床中的应用也十分受限。这些现状说明需要有其他有效的、可耐受的治疗方法来改善OSAHS 患者清醒状态，并治疗阻塞性睡眠呼吸暂停相关的日间嗜睡[7]。

3 索安非托治疗OSAHS引起的白天嗜睡

索安非托是由爱尔兰Jazz生物制药公司研究开发的，于2019年3月20日在美国首次获得全球批准，用于治疗因嗜睡症或OSAHS而产生的日间过度嗜睡，改善患者的觉醒状态，目前该药物正在欧盟接受进一步审查[13]。索安非托是一种苯丙氨酸衍生物，其系统名称为 (R)-2-氨基-3-苯基氨基甲酸酯盐酸盐。分子式为C10H15N2O2Cl。目前索安非托改善清醒的作用机制尚不清楚，但其有效性可能是通过其作为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性介导的。索安非托可以选择性地结合并抑制多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白的再摄取，而不促进多巴胺和去甲肾上腺素的释放。索安非托对5-羟色胺转运体没有明显的结合亲和力，也不抑制5-羟色胺的再摄取[9]。

索安非托在42～1 008 mg剂量范围内呈线性药代动力学，3 d内达到稳定状态[14]。阻塞性睡眠呼吸暂停相关的日间过度嗜睡患者推荐剂量为75～300 mg，它具有高溶解度和高渗透性，口服生物利用度为95%，口服后可迅速吸收，禁食状态下给药后2 h达最大血浆浓度，尽管在进食高脂肪、高热量的食物后达峰时间延迟了1 h[15]，但食物的存在对索安非托的吸收速率或程度没有影响[14，16]，这说明了可以在不考虑膳食的情况下使用索安非托[15]。上述研究表明，索安非托生物利用度高，与进食相关性小，一定剂量即可达到治疗效果，可能提高患者治疗依从性。但是，肾脏功能损害可能会影响索安非托的药代动力学。索安非托在人体内代谢非常低，主要为肾脏清除[14]，清除的主要途径是尿路排泄，约95%的药物在48 h内以无变化的药物形式排出，1%或者更少的剂量作为次要代谢物排泄，即N-乙酰安非他酮的形式排出。在Zomorodi等[16]的一项研究中，与肾功能正常的志愿者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，使用75 mg剂量的索安非托后，几何平均药时曲线下面积 (area under the curve，AUC)分别增加了53%、129%和339%，平均半衰期分别增加了1.2倍、1.9倍和3.9倍[16]，索安非托清除率的降低与肾小球滤过率的降低成正比。因此对于肾脏损伤的患者，应个体化调整索安非托的剂量，使其达到与肾功能正常患者相似的稳态暴露。对于终末期肾病的患者，则不推荐使用索安非托，因为在这一人群中索安非托暴露明显增加且消除半衰期延长。这个结果可能与OSAHS患者人群特别有关，因为OSAHS患者肾功能受损几率相对较高。OSAHS 可能是慢性肾脏疾病的直接的、独立的危险因素[17-18]，可通过间歇缺氧、肾素血管紧张素系统激活等致病机制造成肾脏不同程度损伤[4]，因此对于OSAHS患者来说，用药前对肾脏功能的充分评估十分重要。

Jazz制药公司已完成了索安非托治疗与OSAHS和发作性睡病相关日间过度嗜睡的Ⅲ期临床项目TONES，该项目包括4个研究：索安非托治疗发作性睡病成人患者相关日间过度嗜睡 (TONES-2 研究)，治疗成人OSAHS相关日间过度嗜睡 (TONE-3研究、TONE-4研究)，以及用于发作性睡病或OSAHS成人患者治疗日间过度嗜睡的长期安全性和维持疗效研究 (TONES-5研究)。在两项安慰剂对照的双盲Ⅲ期研究中，索安非托改善OSAHS患者的觉醒和减少日间过度嗜睡的有效性得到了证实。在TONE-3研究中，OSAHS患者被随机分配到每天服用一次索安非托37.5 mg (n =59)、75 mg (n =61)、150 mg (n =118)、300 mg (n =119)的治疗组和安慰剂组 (n =119)。被随机分配到150 mg和300 mg剂量组的患者在第1周的第1天到第3天分别接受了75 mg和150 mg治疗剂量，从第4天开始接受全部剂量。治疗12周后，索安非托治疗组患者的清醒度维持测试 (maintenance of wakefulness test，MWT)结果明显优于安慰剂组，并可以持续降低平均爱泼沃斯嗜睡量表评分 (epworth sleepiness scale，ESS)，持续用药的患者整体改变印象和临床整体改变印象得到改善。在TONE-4 研究中，OSAHS患者 (n =174)服用索安非托治疗日间过度嗜睡，起始量均为75 mg/d，过程中根据患者疗效和耐受性将剂量分别调整为75 mg、150 mg或300 mg，持续治疗2周。2周后，即试验进行的第4周，进入为期2周的双盲随机退出试验。在这一阶段中，若患者的整体改变印象和MWT 及ESS 有较大的改善，则随机选择继续服用索安非托 (n=62)或改用安慰剂 (n=62)。用药4周后，患者的平均睡眠潜伏期从12～13 min增加到30 min；ESS 从15～16 分减少到6 分[14]。并且在这一阶段的临床药物试验中，随机分配继续接受索安非托治疗的患者中观察到的这一指标的改善程度能够一直保持。相比之下，服用安慰剂的受试者的MWT 中平均睡眠潜伏期减少了约12 min，ESS评分从第4周到第6周增加了约4.5分。尽管如此，在安慰剂组中，MWT 平均睡眠潜伏期和ESS评分均未回到基线值，这表明索安非托的持续治疗效果在撤药的2周内未出现反弹性嗜睡[5]。目前，索安非托正在进行另一个阶段的试验，以评估有日间过度嗜睡症状的嗜睡症或OSAHS患者在服用索安非托治疗后，其驾驶性能的改善状况[5]。

在为期12周的TONE-3安慰剂对照试验中，索安非托对嗜睡症或阻塞性睡眠呼吸暂停患者最常见的不良反应是头痛、恶心、口干、食欲减退、焦虑和失眠等，此外和其他促醒剂和精神刺激剂一样，使用索安非托也可造成平均血压和心率小幅度的升高。在比较患者分别服用索安非托37.5 mg/d、75 mg/d或150 mg/d与安慰剂的试验中，可以发现患者的这些不良反应都是剂量相关的，患者一般可以耐受，在调整至合适的剂量之后这些不良反应可以减轻甚至消失[19]。作为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，一种治疗精神状态的药物，索安非托也被质疑是否存在药物被滥用的可能。一项索安非托药物滥用倾向的随机、双盲、安慰剂对照试实验中，和兴奋剂给人以主观上的愉悦不同，索安非托的不良反应随着药物剂量的增加表现得更明显，这说明剂量增加和滥用高剂量索安非托的可能性很低。尽管这个试验包括了600 mg和1 200 mg的超治疗剂量，但索安非托给药后并没有出现严重的不良事件，再一次证明了索安非托的安全性与其他的研究一致[20]。

对OSAHS患者来说，尽管通过CPAP 和其他初级治疗方法进行了充分的治疗，但专家研究发现，即使坚持初级治疗，仍有12%～65%的患者存在日间过度嗜睡[21-22]。考虑到索安非托可能会用于原发性阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，为符合真实的临床现状，是否曾使用OSAHS基础治疗不是纳入试验的必要条件，但参与阻塞性睡眠呼吸暂停研究的患者应目前或之前使用过初级阻塞性睡眠呼吸暂停治疗，若没有治疗经验或有过阻塞性睡眠呼吸暂停手术治疗史的参与者应至少在1个月内尝试过原发性阻塞性睡眠呼吸暂停治疗。TONE-4研究中，在第6周结束时对参与双盲随机退出试验的患者进行分层，一部分患者在服用索安非托治疗的同时坚持使用一种初级OSAHS疗法，另一部分患者则不规律使用初级OSAHS治疗。结果显示同时规律使用OSAHS基础治疗和索安非托的患者治疗效果更佳。根据阻塞性睡眠呼吸暂停患者在睡眠状态下会发生反复的上气道塌陷、阻塞的发病特点，虽然索安非托可改善睡眠呼吸暂停综合征患者日间过度嗜睡症状，但它并不能替代CPAP成为主要的OSAHS治疗，即使是接受了索安非托治疗的患者，也必须接受OSAHS的基础治疗以改善夜间低氧血症，应大力鼓励和支持初级OSAHS治疗的使用[23]。

4 小结

上述临床研究显示，索安非托显著提高了OSAHS患者客观清醒状态，缓解了日间过度嗜睡状态。相对于那些随机分配服用安慰剂的受试者，持续使用索安非托治疗的患者的改善效果得以维持。索安非托的不良反应可通过剂量调整得到解决，多项研究证实了其安全性和可耐受性，且突然停药不会造成反弹性嗜睡或停药反应。目前已经完成的这些临床试验结果表明了索安非托是未来治疗OSAHS患者觉醒障碍和日间过度嗜睡的一种重要的潜在治疗选择，但索安非托的持续治疗效果、安全性、与其他促醒剂治疗效果比较等仍需更多的临床试验去证明。

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