新型冠状病毒肺炎:多系统紊乱

杨月美 姚欣

江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院呼吸科210029

目前，新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)造成了全世界大规模流行，已被WHO 列为国际公共卫生紧急事件。截至2020年9月10 日，全球已累计确诊超过2 700万人，死亡超过90万人，对全球健康构成严重威胁。通过采取一系列预防控制和医疗救治措施，国内疫情控制日趋稳定，但国外的发病人数却仍呈上升态势。虽然相比于严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征，COVID-19 致死率低，但其传染性强，人群普遍易感。相比于甲型流感病毒(1.25)[1]和SARS病毒 (2.2～3.6)[2]的基本传染数，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-Co V-2)的基本传染数估计为2.2～3.11[3]。有研究者收集了中国各地的大量个案报告，并计算出SARS-Co V-2的基本传染数中位数为5.7[4]。这意味着SARS-Co V-2的传染力极强，防控难度大，群体免疫不可行。之前，英国科学家发现，SARS-Co V-2 在世界各地传播的过程中变异成了3 种不同的毒株[5]。而后7月2日 《细胞》刊出的美国洛斯阿拉莫斯国家实验室研究发现，变种的新型冠状病毒已经从欧洲传播到美国，并几乎完全被新变种G614 取代，其传染力是原版本的3～9倍[6]。这表明病毒正以快速变异的方式，以适应不同人群中的免疫系统抵抗力，且具有更高的传染力。此外，无症状感染者的大量出现警示着人们，其所带来的危险性正在逐渐上升。

SARS-Co V-2感染涉及免疫和血液系统的激活，其病理生理过程是复杂的。内毒素和肿瘤坏死因子触发IL-6和IL-8的产生，引起细胞因子风暴，进而通过内皮和组织因子途径激活凝血级联反应和全身炎症反应[7]。目前发现，患者的上下呼吸道、血液、尿液、粪便中均可分离出SARS-Co V-2，提示病毒从肺部进入人体复制后可向全身多个器官播散，同时病毒的传播可能有多种途径。此外，人体多个组织器官中表达血管紧张素转化酶2 (angiotensinconverting enzyme-2，ACE2)，均有可能成为SARS-Co V-2的攻击靶点。随着疫情的发展，COVID-19 患者可出现不同系统的临床表现，组织病理证据提示多器官受累，并在多种组织中检测到新型冠状病毒核酸。而部分病例还会出现严重的多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，尤其是在重症及死亡患者中。既往爆发的严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征也报道了大量感染者的多系统紊乱。而全基因组系统发育分析表明，SARS-Co V-2与SARS-Co V 和MERS-Co V 的序列同源性分别为79.5%和50%[8]。综上表明COVID-19 是一种可以累及全身多个系统的传染性疾病，应引起人类高度的重视。本文就COVID-19对全身各大系统的影响与相关机制进行简要整理和总结。

1 呼吸系统

呼吸道飞沫和密切接触是SARS-Co V-2传播的主要途径。感染者以发热、干咳等呼吸道症状为主要表现。部分患者以嗅觉、味觉减退或丧失等为首发症状，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及MODS等[9]。肺脏是病毒首要的靶器官，也是致死的主要原因。胸部X 线及CT 是主要的诊断方法，X线胸片可显示为肺组织炎症性浸润[10]，而CT 为小斑片影和间质改变，进而发展为多发磨玻璃影和浸润影，严重者肺实变[11]。若病毒大量复制，或者患者免疫功能较弱时，多个肺叶受累，肺泡弥漫性损伤，形成 “白肺”时则需要持续吸氧、呼吸机、甚至体外膜肺氧合等进行治疗。

目前关于SARS-Co V-2的致病机制的研究显示，其利用ACE2作为细胞受体侵入人体，首先引起肺间质损伤，进而引起实质改变。 “炎症因子风暴”是ARDS和MODS发生的重要原因。肺中表达ACE2的主要是Ⅱ型肺泡上皮细胞，这个细胞群体还高表达许多有利于病毒繁殖和传播的基因，提示了机体感染后可出现严重的肺泡损伤。在人类SARS-Co V、MERS-Co V 和SARS-Co V-2感染的致死病例中，表现为严重的呼吸窘迫，组织病理学提示ARDS样改变。而基因易感性、炎性细胞因子与ARDS的发生密切相关，包括ACE2、IL-10、肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子在内的40多个候选基因被认为与ARDS的发生或转归有关[12]。

2 消化系统

2.1 胃肠道损伤 COVID-19感染者中部分以消化系统表现为初发症状，包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。其中腹泻是儿童和成人最常见的胃肠道症状，持续时间为 (4.1±2.5)d[13]。而有消化系统症状的患者预后更差，危重患者更容易出现消化系统表现，这可能与病毒的密度与毒力有关。

有尸检报告显示感染者的胃肠道组织出现不同程度的黏膜变性、坏死和脱落[14]。在组织学上表现为食管鳞状上皮偶有淋巴细胞浸润，胃、十二指肠及直肠固有层内大量浆细胞和淋巴细胞浸润，伴有间质水肿[13]。由于消化道表达较多的ACE2，胃肠道可能是SARS-Co V-2 潜在感染部位。Hashimoto等[15]将ACE2的氨基酸转运功能与胃肠道内的微生物生态学联系起来，推测COVID-19可能与肠道菌群有一定的关系。虽然目前证据仍不足，但已建议将特定的益生菌用于感染者的治疗。

自美国首位感染者的粪便中病毒检测呈阳性以来，关于SARS-Co V-2的粪口传播问题引起了人们越来越多的关注[16]。类似的家族性聚集病例也曾被报道[17]。我国的钟南山、李兰娟院士等团队均从重症患者的粪便样本中分离了具有活性的冠状病毒[18]。既往的研究也发现SARS病毒可以在粪便中存活至少2 d，在p H 较高的腹泻粪便中可以存活4 d[19]。

SARS-Co V-2具有高传染性，可能通过 “粪便-黏膜”或者 “粪便-气溶胶-呼吸”途径传播。粪便PCR 阳性比痰液的PCR 阳性晚2～5 d[20]，提示病毒在胃肠道中的存活时间长于呼吸，且病毒的脱落可能会持续一个多月。武汉病毒研究所提出COVID-19早期咽拭子阳性率较高可能逐渐转变为晚期肛拭子阳性率较高，咽拭子阴性出院的患者仍有通过粪口途径传播病毒的风险[21]。因而我们应注意减少粪便传播的可能与风险，做好手部卫生，保持良好的卫生条件，对厕所、水池等公共区域及公用卫生设施进行彻底的消毒。此外，应高度重视医院消化内科和内镜室等的管理和预防。

2.2 肝脏损伤 除了消化道的症状外，SARS-Co V-2也可引起肝脏的损伤，在患者中表现为乏力、纳差，在血检中表现为肝酶的升高等。患者可有不同程度的肝损伤，但大多数是短暂和轻微的，经治疗后可改善。现有的数据表明，有14.8%～78%的患者在病程中出现丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的升高，而血清胆红素则轻度升高[22]。

尸检和穿刺组织病理观察结果发现，患者肝脏呈现肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞细胞浸润，微血栓形成[9]。对于COVID-19引起肝损伤的机制，一方面，可能由病毒直接损伤所致：与肝细胞 (2.6%) 相比，胆管细胞(59.7%)中ACE2的表达显著增加，表明SARS-Co V-2可能直接与ACE2阳性的胆管细胞结合，从而导致肝功能失调[22];另一方面，细胞因子风暴也是肝损伤的重要原因之一。一项关于感染者肝损伤相关危险因素的研究发现，淋巴细胞减少和超敏C-反应蛋白水平与肝损伤独立相关，提示炎症细胞因子风暴可能是主要机制[23]。此外，呼气末正压过高可通过增加右心房压力及阻碍静脉回流引起肝脏充血[22];呼吸窘迫时缺氧引发氧化应激反应，导致低氧内环境;抗病毒药物 (洛匹那韦/利托那韦)，退热药 (扑热息痛)，抗生素 (大环内酯类、喹诺酮类)或类固醇等引起的不良反应均可能是患者肝损伤的发病机制。

对于COVID-19 患者，首先要积极针对原发病治疗，同时需要密切关注是否合并肝脏基础疾病，评估肝损伤的程度，结合肝脏及其他器官损伤分级，积极予以护肝降酶治疗等对症支持治疗，防治肝功能不全、肝性脑病等并发症。

3 循环系统

2020年2月13日，美国心脏病学会发布的一份临床公告指出SARS-Co V-2对心脏有一定影响，合并有心血管疾病患者，其并发症及死亡风险增加。而COVID-19诊疗方案中也明确指出，部分患者可出现肌酶、肌钙蛋白增高[9]。随着病情的进展，患者可能会出现高血压、心肌损伤、心功能异常、心律失常和心源性猝死等。据报道，至少8.0%的患者出现急性心肌损伤[24]。既往关于SARSCo V 的研究表明，心脏病和糖尿病是预测不良预后的最重要的因素，较其他危险因素可增加2倍的死亡风险[25]。而Li等[24]的meta分析表明，感染SARS-Co V-2的人群中高血压和糖尿病的患病率与普通人群大致相同，甚至略低。但心脑血管疾病发生率明显高得多。Wu和McGoogan[26]报道COVID-19的病死率为2.3%，但合并心血管疾病、高血压患者的病死率分别为10.5%及6.0%，提示COVID-19合并心血管系统基础疾病，其死亡风险增加。

患者的心血管病理提示心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和/或中性粒细胞浸润，部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成[9]。目前认为其可能机制包括：(1)病毒直接感染心脏，经ACE2受体感染损害心肌细胞。ACE2参与肾素-血管紧张素系统，与动脉粥样硬化、心肌纤维化及心力衰竭等心血管疾病的病理过程密切相关[27]。(2)炎症风暴与自身免疫反应可能是心肌损伤的重要原因。炎性细胞浸润及致炎因子的释放可加剧心肌细胞凋亡，导致心律失常和心肌损伤。 (3)严重SARS-Co V-2感染可致肺透明膜形成，影响气体交换，引起低氧血症。在缺氧及缺氧再灌注过程中，酸中毒和氧自由基的产生可以加重心肌损伤，同时低氧也可以诱导炎症反应，进一步加重心脏组织损伤[28]。 (4)药物的不良反应。如抗病毒药物洛匹那韦、达芦那韦与常规的心血管疾病治疗药物利伐沙班、阿托伐他汀等合用时会产生药物相互作用。干扰素会致心律失常、局部心肌缺血和心肌病。糖皮质激素对心血管系统产生不良影响。(5)患者出现的焦虑、紧张。躯体心理的应激过度导致儿茶酚胺的大量释放，引发心肌毒性作用、微循环障碍、血管痉挛，诱发心律失常等，甚至可能导致应激性心肌病[29]。此外，应始终考虑COVID-19相关性呼吸衰竭和高呼气末正压通气对右心衰竭的影响，以及在肺纤维化患者中可能出现的晚期并发症，包括肺心病和肺动脉高压[30]。

既往有心血管代谢性疾病的患者可能面临更大的感染风险，而心脏损伤与疾病的严重程度有关，对病情的发展和预后有很大影响。因此，在疾病治疗过程中应密切关注与病毒感染相关的心脏损害。有必要使用床边超声心动图、心电图和生物标志物 (如肌钙蛋白和脑钠肽)对心功能进行严格监测，其中脑钠脉肽已证明对患者的预后有价值[31]。

4 免疫系统

免疫系统是人体抵抗病原微生物的重要防线，在病毒清除的过程中发挥至关重要的作用，包括固有免疫及适应性免疫。研究发现，COVID-19 患者的部分免疫学特征发生了变化，如淋巴细胞比例和数量减少，尤其以CD4+和CD8+的T 淋巴细胞数量减少为主[9]，且处于过度激活的状态。此外，CD4+T 淋巴细胞中高度促炎性CCR4+CCR6+Th17的浓度增加，提示COVID-19可以过度激活T淋巴细胞，导致高细胞毒性免疫损伤[32]。

病原体侵入机体后，固有免疫首先以急性炎症反应的方式作出应答，识别和清除外来物。组织屏障如肺上皮、皮肤黏膜有效的阻止病毒的快速复制;固有免疫细胞如吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞通过模式识别受体识别病原体相关分子模式来感知病毒[33]。病毒通过与受体的相互作用进入被感染细胞后可进一步促进固有免疫细胞分泌IL-1、IL-6、IL-18、Ⅰ型干扰素等细胞因子和趋化因子，并激活炎症小体参与机体免疫应答[33]。此外，也可直接吞噬及诱导凋亡，杀死病毒。机体的固有免疫系统仅能部分组织病毒的入侵，对病毒的清除主要依靠机体的适应性免疫应答。患者免疫功能正常时，可在固有免疫阶段清除SARS-Co V-2，表现为无/轻微症状感染，而当患者肺部免疫细胞处于过度活化状态，会产生大量炎性细胞因子，募集更多免疫细胞浸润到感染部位[34]，引起ARDS 和MODS等。

SARS-Co V-2的感染就是和免疫系统较量胜出的过程。目前没有特效疗法，临床治疗策略相对保守，治愈者中以轻型患者为主，自身免疫力直接相关。目前，免疫治疗手段主要包括干扰素-α雾化吸入疗法、胸腺肽类免疫调节物、抗体和疫苗等，通过调节免疫系统稳态，增强机体的抗病毒能力，从而达到治疗目的[34]。

5 神经系统

COVID-19患者神经系统表现大致可分为中枢神经系统症状和三叉神经症状。前者最常见的包括意识受损、头痛、头晕、神志不清和烦躁[35]。而后者以味觉丧失、嗅觉丧失和神经痛为常见的报道症状[36-37]。此外，一些患者发展为更凶险的神经综合征，如格林巴利综合症、急性缺血性中风、颅内出血、急性脊髓炎、急性脑炎等[38]。

冠状病毒已被发现具有神经侵袭性，SARS-Co V-2 也可能具有类似的潜力。既往研究表明，在大脑神经元的细胞质中发现SARS病毒，主要分布在下丘脑和皮层[39]。一方面，其可能通过感染单核细胞/巨噬细胞跨血脑屏障迁移至脑内[40];另一方面，病毒与微血管内皮细胞相互作用而进入大脑，侵犯大量神经元，同时通过免疫介导最终导致广泛的神经胶质细胞增生和炎症细胞浸润，以及神经元的变性、水肿与坏死[41]。一些冠状病毒被证明能够通过突触连接途径从肺和下呼吸道的机械和化学感受器传播至中枢神经系统[42]。SARS-Co V-2被认为是通过嗅神经等神经通路从周围神经末梢侵入中枢神经系统。研究者发现患者脑脊液中SARS-Co V-2 的PCR 检测阳性[43]，表明该病毒可能直接入侵并损害神经系统。此外，SARS-Co V-2 感染过程中的神经损伤也可能与凝血障碍有关，全身和局部血栓发生率高[44]。

目前，就SARS-Co V-2能否入侵中枢神经系统，专家们存在不同的看法。Li等[42]认为SARS-Co V-2可以进入中枢神经系统。然而Turtle[45]认为，肺炎患者通常表现为缺氧或Ⅰ型呼吸衰竭，但这并不意味着大脑功能障碍，因为后者常以呼吸频率降低，Ⅱ型呼吸衰竭为特点。因而，进一步明确SARS-Co V-2是否能进入中枢神经系统并引起神经损伤，导致呼吸衰竭具有预防和治疗指导意义。

6 泌尿系统

除肺以外，肾脏也是SARS-Co V-2累及的主要靶器官之一，尤其是重症患者。冠状病毒引起的肾脏损害以肾小管损伤为主，尿检异常较明显，常见蛋白尿，但也出现肾小球滤过功能受损，表现为血肌酐、尿素氮水平升高[46-47]。肾脏的影像学异常，主要表现为肾实质CT 值较正常低，提示肾脏炎症和水肿的产生[48]。据报道，COVID-19患者急性肾损伤 (acute kidney injury，AKI)发生率为0.1%～29%[49]，患者入院时肾脏疾病的患病率和住院期间AKI的发生率均较高，并与住院死亡率相关。Liu等[50]的数据显示，在出现其他系统功能衰竭的20%患者中，以肾功能的衰退最为明显。COVID-19合并AKI是患者预后不良的独立危险因素[49]。而Wang 等[51]提出AKI在COVID-19中并不常见，SARS-Co V-2感染不会导致AKI或加重慢性肾脏病。但其数据存在样本量不足，且未对肾功能异常的患者进行AKI诊断和分期。

尸检病例的肾脏病理提示急性肾小管坏死，而肾小球损伤不明显。其机制可能涉及： (1)病毒的直接攻击。肾脏中ACE2的表达较呼吸道高出近100倍[52]，以近端肾小管为主，提示肾脏是病毒侵犯的重要靶器官，而不仅仅是继发病变，这也部分解释了肾脏损伤以肾小管损伤为主的现象。(2)免疫失调导致病理性瀑布式的细胞因子风暴介导的免疫损伤可能参与AKI[53]。(3)COVID-19患者并发脓毒症、脓毒症休克，可能通过过度炎症反应、细胞凋亡、线粒体应激等引起脓毒症相关AKI的发生或加重[54]。(4)抗生素、质子泵抑制剂、激素等药物对肾脏的影响。

有关文献对于COVID-19合并AKI的诊疗提出规范化的AKI集束化防治 (5R 原则)：风险筛查 (Risk)、早期识别 (Recognition)、及时处理 (Response)、肾脏替代治疗(RRT)及肾脏康复 (Recovery)[55]。临床医师应提高对严重COVID-19患者肾脏疾病的认识，尤其对重症患者，持续性肾脏替代及早介入或许能够改善预后。此外，鉴于肾小管是该病毒攻击的主要靶点，且目前已从尿液中分离出病毒，提示存在尿液传播的可能。对于咽试子阴性的密切接触者和可疑感染者，尿液可以作为检测标本。

7 其他系统

SARS-Co V-2对内分泌系统的影响包括：通过诱导神经内分泌系统释放糖皮质激素和其他神经多肽，从而调控免疫应答，导致神经内分泌系统和免疫系统相互作用的应激性紊乱。此外，患者常出现血糖的明显波动，尤其是合并糖尿病者，严重者可出现酮症酸中毒或高血糖高渗状态等。

生殖系统方面，美国国立卫生研究院一项研究认为睾丸对SARS-Co V-2高度易感，感染者可出现勃起功能障碍，阳痿等表现。目前在睾丸中已检测到SARS-Co V-2，睾丸的病理解剖可见不同程度的生精细胞数量减少，Sertoli细胞和Leydig细胞变性[9]。有三项关于COVID-19患者精液样本的研究，其中一项结果显示，被研究者中有15.8%的患者精液样本中检测到SARS-Co V-2[56]。而目前尚未明确病毒是否可通过性传播，也没有足够的证据支持没有症状的夫妇需要避免性交来防止病毒传播[57]。鉴于ACE2在卵巢、子宫、阴道和胎盘中广泛表达，SARS-Co V-2 感染可能会干扰女性的生殖功能，导致不孕、月经紊乱和胎儿窘迫。有新闻报道出生仅30 h的新生儿病毒检测阳性，这也提示了母婴垂直传播的可能。有人建议在感染康复后对生育力进行随访和评估，年轻女性可以考虑推迟受孕。

8 小结与展望

COVID-19的爆发是全世界的重大突发公共卫生事件，而目前的流行病学资料尚不能明确其真正的源头。SARSCo V-2是影响人类的第七种冠状病毒，也是导致全球大流行的第三种冠状病毒。由于其具有传染性强、感染后危重患者进展快，可导致典型的全身和呼吸系统临床综合征，容易诱发MODS的临床特征，从而导致其治疗难度大、病死率高。目前针对COVID-19没有特效的抗病毒治疗方法，所有的药物选择都是基于既往SARS-Co V 和MERS-Co V或其他新型流感病毒的治疗经验，主要包括抗病毒治疗、抗菌 (细菌和真菌)治疗和针对危重症患者的特殊治疗三大类。而大部分抗病毒药物经肝脏代谢，肾脏排泄，而肝肾的损伤，可能会对药物的浓度、代谢和排泄产生重要影响，从而增加毒性风险，对药物的最佳剂量和治疗效果无法达成统一的共识。此外，病毒的变异意味着疫苗和特效药物的需求已迫在眉睫。

SARS-Co V-2引起全身多系统的紊乱，对多个靶器官的损害特点及具体机制有待进一步研究与总结。但在治疗方面，我们需要关注患者的基础疾病、综合考虑多脏器功能保护。在COVID-19流行期，对于不典型症状或者无症状感染者，应提高警惕，以免漏诊或误诊，失去治疗和预防进一步传播的机会。

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