醒脑调神开窍针法联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病临床疗效及对血清免疫细胞因子和脑脊液神经递质的影响※

杨娇娇 朱保锋 宗春燕 陈芬芬 陈建春

(江苏省南通市第一人民医院急诊科，江苏 南通 226001)

一氧化碳中毒抢救后，部分患者数天或数周“假愈期”后会再次出现以痴呆、精神和锥体外系症状为主要特征的脑功能障碍，即一氧化碳中毒迟发性脑病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)，是导致患者残疾、生活质量下降的主要原因[1]。西医多采用高压氧、营养脑神经、改善脑循环等对症治疗，效果并不十分理想。DEACMP属中医学“痴呆”范畴，病位在脑，不论何种证型，均与毒邪内攻、浊气入脏、蒙蔽心窍有关。针灸是治疗各类脑病的有效方法，通过刺激特定穴位，能够达到调神益智、醒脑开窍的效果[2-3]。DEACMP发病机制尚不十分清楚，但目前研究认为与免疫炎性反应、脑神经损伤有关[4-5]。醒脑调神开窍针法联合高压氧治疗是否能通过改善细胞免疫功能、调节脑神经递质等途径治疗DEACMP，目前尚缺乏足够的文献报道。本研究在常规对症治疗的基础上，采用醒脑调神开窍针法联合高压氧治疗DEACMP 47例，并与高压氧治疗46例对照，观察临床疗效以及对免疫细胞因子和脑神经递质的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018-05—2020-04江苏省南通市第一人民医院急诊科住院的DEACMP患者93例为研究对象，按照随机数字表法分为2组。治疗组47例，男26例，女21例；年龄35～64岁，平均(46.32±6.15)岁；中毒昏迷时间2～38 h，平均(24.15±4.12)h；DEACMP发病时间2～54 d，平均(30.32±5.24)d；严重程度[6]：轻度12例，中度27例，重度8例。对照组46例，男29例，女17例；年龄32～60岁，平均(44.86±6.23)岁；中毒昏迷时间3～35 h，平均(23.52±4.23)h；DEACMP发病时间3～50 d，平均(29.14±5.36)d；严重程度：轻度14例，中度27例，重度5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《一氧化碳中毒临床治疗指南(四)》[7]相关诊断标准。中医诊断参照《中医内科学》[8]相关诊断标准，辨证为痰浊蒙窍、气血瘀滞证。

1.2.2 纳入标准 ①符合DEACMP中西医诊断及中医辨证标准；②经医院医学伦理委员会批准，告知研究事项后，患者及家属均签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①合并其他精神病史者；②严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；③不能耐受针刺治疗、存在高压氧禁忌证，以及对本研究所用药物过敏者。

1.2.4 剔除标准 中途退出者。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗 2组均予DEACMP常规对症治疗。包括胞磷胆碱钠注射液(青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20046496)250 mg肌肉注射，每日1次，连续4周；依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20080056)30 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日2次，连续2周；奥拉西坦注射液(河北医科大学生物医学工程中心，国药准字H20143243)4.0 g，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每日1次，连续2周。

1.3.2 对照组 在基础治疗的同时加高压氧治疗。采用青岛泽友容器氧舱设备有限公司YC2400/8型多人高压氧舱，治疗压力0.2 MPa，升压30 min、稳压60 min、减压30 min。稳压时采用无重复式吸氧面罩吸纯氧(氧浓度>95%)治疗。每日1次，连续5 d为1个疗程，间隔2 d进入下一个疗程，共治疗8个疗程。

1.3.3 治疗组 在对照组治疗基础上加醒脑调神开窍针法治疗。取穴：内关、水沟、百会、四神聪、风池(双侧)、合谷(双侧)、三阴交(双侧)、太冲(双侧)。操作：使用华佗牌针灸针(苏州医疗用品厂有限公司，0.30 mm×40 mm，0.30 mm×50 mm)，采用“醒脑调神开窍”针刺法[9]。患者平卧位，直刺双侧内关(0.90～1.2寸)，捻转提插1 min。沿鼻中隔方向斜刺水沟(0.30～0.45寸)，使用雀啄泻法至流泪。15°角针刺百会(0.75～0.90寸)，捻转刺激至头皮发紧。平刺四神聪(0.30～0.45寸)，捻转补法1 min。沿喉结方向直刺风池穴(1.20～1.35寸)，使用捻转补法。直刺合谷(0.80～1.00寸)，使用提插捻转泻法。45°角斜刺三阴交，使用提插泻法至肢体抽动3次。直刺太冲(0.45～0.60寸)，使用提插捻转泻法。得气后留针30 min，每日1次，连续5 d为1个疗程，间隔2 d进行下一个疗程，共治疗8个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①免疫细胞因子：治疗前后采集2组晨起空腹肘静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素4(Interleukin-4，IL-4)、干扰素γ(IFN-γ)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)含量，试剂盒均购自上海森雄科技实业有限公司。②神经递质：治疗前后2组均腰椎穿刺留取脑脊液4 mL，采用日本Shimadzu LC-10A高效液相色谱系统、LECD6A电化学检测器，采用高效液相色谱电化学检测法检测多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)含量。

1.5 疗效标准 痊愈：症状及体征消失，智力正常，生活能够自理；好转：症状及体征改善，生活基本能够自理；无效：症状及体征无改善甚至加重，生活不能自理[10]。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后血清IL-4、IFN-γ、TGF-β1水平变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后血清IL-4、IFN-γ、TGF-β1水平变化比较

由表2可见，治疗后，2组血清IL-4、TGF-β1水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，IFN-γ水平降低(P<0.05)，且治疗组IL-4、TGF-β1水平均高于对照组(P<0.05)，IFN-γ水平低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后DA、5-HT、Ach水平变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后DA、5-HT、Ach水平变化比较

由表3可见，治疗后2组脑脊液DA、5-HT水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，Ach水平降低(P<0.05)，且治疗组DA、5-HT水平均高于对照组(P<0.05)，Ach水平低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

一氧化碳中毒后，因一氧化碳与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白，导致呼吸抑制、组织缺氧[11]。DEACMP是一氧化碳中毒救治后常见并发症，发病率约为3%～46%，严重影响患者预后[12]。缺血缺氧是DEACMP发生的始动因素，并贯穿于DEACMP发生、发展各个环节。高压氧治疗能够改善大脑组织缺氧状态，建立脑组织侧支循环，刺激毛细血管新生和神经纤维髓鞘生成，恢复大脑神经细胞结构和功能，但恢复较为缓慢，且治疗效果存在“瓶颈”[13-14]。

DEACMP属中医学“痴呆”“癫狂”等疾病范畴，临床表现不尽相同，很难归属到一病一证。《灵枢·病传第四十二》有云“大气入脏……病先发于心，一日而之肺，三日而之肝，五日而之脾”。此病以脾肾亏虚为本，毒、痰、瘀为标，为毒邪内攻，首先犯肺，化生痰浊，逆传心包，蒙蔽心窍，余邪日久未清，伤及五脏，脾肾亏虚，运化失常，脉络瘀滞，脑髓失养，导致神志异常。治当正本清源，排浊补虚，安神益智，醒脑开窍[15]。《灵枢·本神》载“凡刺之法，必先本于神”。醒脑调神开窍针刺法基于“以脑统神，以神统针，以针调神”的理念，注重醒神、调神、安神[16]。内关为八脉交会穴，宽胸利膈，通调水道，理气开郁，宁心安神。水沟属于督脉，升阳举陷，醒神开窍，健脑安神。百会位于巅顶，为各经脉气会聚处，能升阳益气，醒脑安神。百会、四神聪镇静安神，清心明目，醒脑开窍。三阴交为足部三条阴经气血交会之所，可健脾益血，益肾生髓，促进脑生理功能恢复。风池为足少阳胆经穴、风邪蓄积之所，针刺风池能壮阳益气，利脑调神。合谷、太冲两穴一气一血，一升一降，祛风散寒，醒脑开窍，镇心安神。诸穴合用，主次分明，达升阳益气、调神益智、醒脑开窍之功。本研究显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，与蒋花等[17]、茅敏等[18]文献报道基本相似，说明醒脑调神开窍针法联合高压氧治疗可提高DEACMP的临床疗效。

免疫功能紊乱可能是DEACMP损伤的重要机制[19]。IL-4是辅助性T淋巴细胞2(Th2)分泌的细胞因子，能够促进Th2细胞增殖，诱导B细胞活化，促进体液免疫功能。IFN-γ是Th1细胞分泌的细胞因子，可促进细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞活化与增殖，诱导细胞毒性反应和机体炎性反应。TGF-β1是一种多功能双向调节因子，可通过负向调节免疫系统、降低炎性反应等途径，维持机体免疫平衡。相关研究表明，DEACMP患者血清IL-4、TGF-β1水平明显降低，IFN-γ水平异常升高，且降低升高与DEACMP严重程度明显相关[20]。卢哲等[21]研究证实，针刺关元、合谷、足三里等穴位，能够改善免疫抑制模型大鼠细胞免疫和体液免疫功能。本研究结果显示，2组治疗后血清IFN-γ水平均低于本组治疗前(P<0.05)，IL-4、TGF-β1水平均高于本组治疗前(P<0.05)，说明高压氧也有一定的免疫调节作用。治疗后治疗组血清IFN-γ水平低于对照组(P<0.05)，IL-4、TGF-β1水平高于对照组(P<0.05)，说明针刺联合高压氧治疗可能具有某种协同作用机制，更有利于改善DEACMP患者免疫功能。

DEACMP发病机制的各种假说很多，如缺血缺氧假说、免疫炎性反应假说、再灌注损伤假说、单胺类神经递质代谢异常等，均围绕脑功能障碍或神经系统展开，说明脑神经功能受损是其主要发病机制[22]。单胺类神经递质Ach神经元广泛存在于大脑纹状体、海马及皮质中，与感觉和运动功能有密切关系，而且在学习与记忆方面有重要作用。临床研究表明，DEACMP患者脑脊液中Ach水平明显升高，治疗后下降，动态检测Ach水平变化可作为判断DEACMP病情变化和治疗效果的生物学指标之一[23]。DA是脑部的重要神经递质，有调节锥体外系运动及脑血管功能活动的作用。5-HT是神经细胞间信息传递的重要神经递质之一，参与睡眠的调控、镇痛、体温的调控等。临床研究表明，DEACMP患者血清及脑脊液中DA、5-HT水平明显降低[24]。针刺作为一种强烈的刺激信号，能够刺激神经末梢产生动作电位，调节相关神经细胞因子分泌。本研究结果显示，治疗后，治疗组脑脊液DA、5-HT水平高于对照组(P<0.05)，Ach低于对照组(P<0.05)。

综上可见，醒脑调神开窍针法联合高压氧治疗DEACMP疗效确切，可能是通过改善免疫功能、调节脑神经递质等途径，达到提高临床疗效的目的。需要指出的是，本研究仅分析了醒脑调神开窍针法联合高压氧对DEACMP患者免疫功能、脑神经递质影响的表象，其具体作用路径、协同机制等，仍需要通过更多的基础研究与临床研究去进一步证实。