虫草益肾方治疗糖尿病肾病脾肾两虚、痰浊互结证的临床疗效及机制研究※

贠 捷 王秀清 马晓鹏 于思明 赵大鹏 宋立群

(黑龙江中医药大学附属第一医院肾病科，黑龙江 哈尔滨 150040)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病较为常见的一种微血管并发症。全世界大约有3亿糖尿病患者最终会并发DN，并由此进入慢性肾脏病阶段[1-3]。同时，由糖尿病所导致的代谢紊乱与多系统损伤会进一步加速DN的进展，使DN患者更快进入慢性肾脏病阶段，甚至是终末期肾脏病阶段，许多糖尿病患者不得不接受肾脏替代治疗。因此，延缓DN患者肾功能恶化成为延缓DN患者病情进展，改善患者预后的关键[4-7]。但近些年实验研究及临床研究均表明，单纯控制血糖仅能在一定程度上延缓糖尿病肾小球病变的进展，无法彻底消除高血糖与代谢异常所导致的肾小球损伤，也难以逆转已存在的肾小球损伤与糖基化产物的沉积[8-9]。因此，越来越多的DN患者与临床医生寻求中医药治疗DN的方法，以期进一步延缓病情进展，改善患者肾功能及生活质量。宋立群教授提出DN的病机关键是“脾肾亏虚，瘀浊互结”，治疗应以“健脾益肾，祛瘀泄浊”为主，自拟虫草益肾方用于DN的治疗，以改善DN患者预后。2010-01—2012-03，我们采用虫草益肾方治疗DN脾肾两虚、痰浊互结证患者40例，并与单纯西医治疗40例对照，观察疗效及对血糖、肾功能和血清转化生长因子β1(TGF-β1)、Smad2、Smad7表达水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为黑龙江中医药大学附属第一医院肾病科门诊DN患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男28例，女12例；年龄47～75岁，平均(62.80±7.49)岁；糖尿病病程7～22年，平均(15.11±4.27)年。对照组40例，男23例，女17例；年龄53～74岁，平均(64.85±5.58)岁；糖尿病病程8～26年，平均(16.48±3.83)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照文献[10]：有确切的2型糖尿病病史，病程在6～10年以上；尿白蛋白排泄率(UAER)6个月内连续2次高于20 μg/min(或>30 mg/24 h)，甚至显性蛋白尿(24 h尿蛋白定量>500 mg)或有肾病综合征的临床特点；常伴有高血压，眼底可发现微血管瘤；晚期出现肾功能衰竭。

1.2.2 中医辨证标准 参照《糖尿病中医诊疗标准》[11]及《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[12]中DN诊断、辨证分型标准，证属脾肾两虚、瘀浊互结证。主症：神疲乏力，面色苍白，畏寒，腰膝痠软，肢体水肿，下肢尤甚，小便清长，夜尿频多，大便稀溏。次症：腹部肥胖，头重昏朦，脘腹胀满，胸闷不舒，食少纳呆，肢体麻木感或疼痛，肌肤甲错。舌淡胖大，或舌紫黯，兼见瘀点瘀斑，苔薄白，或白腻苔，或少苔。脉沉迟无力，或细，或沉涩。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准，中医辨证属于脾肾两虚、瘀浊互结证；年龄40～75岁，性别不限；已进行饮食控制、运动疗法，或饮食控制+运动疗法+降糖西药治疗1周后，空腹血糖(FPG)≤7.8 mmol/L和餐后2 h血糖(2 hPG)<10 mmol/L者，或糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.5%；估算肾小球滤过率(eGFR)：60～130 mL/min或24 h尿蛋白定量≤3 500 mg，血压≤18.6/12.0 kPa(140/90 mmHg)；患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 既往有心肌梗死，现有心绞痛或心力衰竭或大血管事件1次以上；在近期内发生心、脑血管事件者；其他继发性高血压者；有严重并发症如脑血管病、原发性肾脏疾病和可引起尿蛋白阳性疾病、血液系统疾病、糖尿病周围神经病变以外各种神经病变、各种其他内分泌代谢疾病、精神障碍患者；既往3个月内用糖皮质激素、噻嗪类利尿剂及烟酸等药物治疗者；妊娠期或哺乳期女性；对试验药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗 对患者进行糖尿病教育；选用皮下注射胰岛素控制血糖，目标值为FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%。

1.3.2 对照组 为控制血压，减少尿蛋白，予福辛普利钠片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H19980197)10 mg，每日1次口服。

1.3.3 治疗组 予虫草益肾方口服。药物组成：人工虫草粉15 g，黄芪30 g，酒蒸大黄6 g，猫须草20 g，草豆蔻15 g，水蛭10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.4 疗程 2组均连续治疗8周。

1.4 观察指标 2组治疗前后留取24 h尿液，并晨起空腹抽取肘静脉血，采用7170A型自动生化分析仪(日本日立公司)检测24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、FPG及HbA1c；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1、Smad2、Smad7含量变化，试剂盒购自艾博抗(上海)贸易有限公司。

1.5 疗效标准 显效：临床症状、体征明显改善，实验室指标恢复正常值，或较治疗前下降>30%；有效：临床症状、体征有所改善，实验室指标有一定的改善，或较治疗前下降10%～29%；无效：临床症状、体征无明显改善，实验室指标无改善，甚至恶化[10-13]。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、Cr、BUN比较 见表2。

表2 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、Cr、BUN比较

由表2可见，治疗后2组24 h尿蛋白定量、Cr、BUN均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后FPG、HbA1c比较 见表3。

表3 2组治疗前后FPG、HbA1c比较

由表3可见，2组治疗前后FPG、HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗前后TGF-β1、Smad2、Smad7水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后TGF-β1、Smad2、Smad7水平比较

由表4可见，治疗后2组TGF-β1、Smad2水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，Smad7水平均升高(P<0.05)，且治疗后治疗组TGF-β1水平低于对照组(P<0.05)，Smad2、Smad7水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

数据表明，我国糖尿病患者人数达9 240万，已经超过原本处于第1位的印度，而DN则是糖尿病晚期的常见并发症之一，其严重性仅次于心脑血管病[14]。据不完全统计，病程10年以上的糖尿病患者并发DN的比例约占一半[15]。大量流行病学研究表明，由DN导致的终末期肾病患者比例越来越高[16]。由此可见，DN已经逐渐成为严重危害人类身体健康、降低生活质量的重大疾病。目前，西医治疗DN主要以控制糖尿病为主，通过控制饮食及改变生活方式，纠正患者的代谢紊乱。通过维持患者血糖稳定，预防异常的血糖波动，延缓高血糖导致的肾小球损伤，并进一步延缓DN患者的肾功能恶化[17]。福辛普利钠为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，除降低血压、改善肾灌注外，还存在肾保护机制，可降低肾小球内压，减少蛋白尿的排出，抑制细胞因子，减少细胞外基质的蓄积，延缓肾小球硬化[18]。因此，有效控制原发病及并发症，延缓DN的进展，具有重要的现实意义[19]。

中医古籍中并未明确记载DN，现代医家依据DN的临床表现及病因病机特点，将其归属为“消渴病”的“下消”范畴。清·陈士铎《辨证录》中曰：“夫消渴之症，皆脾坏而肾败。脾坏则土不胜水，肾败则水难敌火。二者相合而病成。倘脾又不坏,肾又不败,宜无消渴之症矣。”宋立群教授以此为依据，指出DN的病机关键为脾失健运，水谷精微不能上荣，肾失封藏，气化不利，故口渴且饮水不解，即为“消渴病”，消渴日久，久病致虚，虚不固摄，导致精微物质外泄，进一步加重了虚损状态，进而导致脏腑功能失调，气机逆乱，瘀浊内生，因虚致实，最终形成“本虚标实”的病理状态。病情继续进展甚至可能出现浊毒犯胃、溺毒入脑、水饮凌心、关格癃闭等一系列变证。宋立群教授深度挖掘中医古籍中“DN”的相关描述，并结合自身临床、教学、科研经验，认为“脾肾两虚，瘀浊互结”是DN的核心病机，提出“健脾益肾，祛瘀泄浊”的基本治疗方法，并在此理论认识的基础上自拟“虫草益肾方”[20]。全方以冬虫夏草为君药，以改善脾肾脏腑虚损之本；黄芪益气健脾，补后天以养先天，为臣药；冬虫夏草配黄芪，有补脾益肾的作用，可以改善脾脏的运化及升清功能，亦强化了肾脏的封藏功能，脾能健运，肾能封藏，故能减少体内精微物质的外泄。大黄味苦，性寒，泻下解毒，荡涤肠胃，活血化瘀；配合猫须草，起到活血化瘀、通腑泄浊的作用；水蛭增破血逐瘀之力；草豆蔻味苦，性温，有醒脾燥湿之功；诸药共为佐使。全方温、清、补、消并用，苦寒祛邪的同时兼顾甘温扶正，脾得健运，肾得封藏，瘀血得破，水湿得化，痰浊得除，正气得升，浊气得降，完美诠释了“健脾益肾，祛瘀泄浊”之大法。

本研究结果显示，治疗组临床总有效率高于对照组(P<0.05)。2组治疗后24 h尿蛋白定量、Cr、BUN均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)，而2组治疗前后血糖指标无明显改善(P>0.05)。说明虫草益肾方治疗DN疗效优于福辛普利钠片，且虫草益肾方对DN患者的治疗作用是独立于血糖之外的，并不是通过强化血糖控制来延缓患者病情的进展。

TGF-β1/Smad2/Smad7信号通路是人体内重要的细胞信号通路之一，参与介导了多个细胞内生命活动。临床研究发现，TGF-β1在肾脏、血液和尿中均能测得，且与正常人相比，在糖尿病患者中测得的TGF-β1更高，肾脏TGF-β1的合成增加与DN的发生有密切关系[21]。Smads蛋白介导细胞内信号转导，同时也是TGF-β1受体惟一的细胞内激酶底物。研究表明，Smad信号通路与肾脏间质纤维化有关[22]。本研究结果显示，2组治疗后血清TGF-β1、Smad2水平均降低(P<0.05)，Smad7水平升高(P<0.05)，治疗组治疗后TGF-β1水平低于对照组(P<0.05)。说明DN患者病情的改善与体内TGF-β1/Smad2/Smad7通路密切相关。而虫草益肾方对患者血清TGF-β1表达水平的干预更进一步印证了我们的假设，虫草益肾方通过干预DN患者体内的TGF-β1/Smad2/Smad7信号通路的表达，来发挥其延缓肾脏病进展，甚至是逆转DN的作用。

综上所述，虫草益肾方可有效降低DN患者尿蛋白，改善患者肾功能，同时还对患者体内TGF-β1/Smad2/Smad7信号通路的产生干预。这暗示着TGF-β1/Smad2/Smad7信号通路可能是虫草益肾方治疗DN的关键信号通路之一。然而，虫草益肾方治疗DN的具体作用机制与物质基础还有待更多的实验研究及临床研究来证实。