激素治疗在丙种球蛋白无反应性川崎病患儿中的应用效果

华晓星，李结贞，江莲英

(茂名市人民医院儿科，广东 茂名 525000)

川崎病又名皮肤黏膜淋巴结综合征，多发于5岁以下儿童，全身中小血管非特异性炎症为川崎病主要病理变化，其中冠脉损伤最为严重，可造成冠脉扩张、冠脉狭窄及冠状动脉瘤等不良后果[1]。目前对于川崎病主要采用静脉注射丙种球蛋白(IVIG)以缓解全身炎症反应，但临床报道[2]约15%～25%的患儿对其治疗无应答。有研究[3]表明，IVIG无反应川崎病患儿出现冠脉后遗症的风险更高(可达48.6%)，对于这部分患儿，寻求有效的治疗方法非常重要。近年来，环磷酰胺等激素治疗方案被逐步用于临床，取得一定临床疗效，但也存在一定争议，激素治疗的用量、疗程也仍未有统一标准，开展更大规模的研究对于IVIG无反应川崎病患儿治疗具有较高的意义。本研究选取92例IVIG无反应川崎病患儿为研究对象，探讨激素治疗的应用效果及安全性，旨在为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年2月至2019年4月茂名市人民医院收治的首次IVIG治疗无反应川崎病患儿92例为研究对象。纳入标准：符合美国心脏病协会修订的川崎病诊断标准[4]；IVIG治疗后36 h仍持续发热或用药2～7 d症状再次出现。排除标准：首次IVIG治疗情况不详者；存在继发性细菌感染者；合并心、肺、肾及内分泌系统疾病者；既往存在冠脉病变史者；近期有使用激素药物治疗史者。

将入选的92例患儿采用随机数字表法分为观察组及对照组，每组46例。观察组男30例，女16例；年龄6个月～5岁，平均(2.88±0.56)岁。对照组男31例，女15例；年龄1～5岁，平均(2.70±0.48)岁。2组患儿的性别组成、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患儿家属对本研究知情并签署同意书。

1.2 治疗方法

2组患儿入组前均使用静脉滴注大剂量IVIG(上海莱士生产，批号：201812G025) 2 g·kg-1联合阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，批号：BJ51256)30～50 mg·kg-1·d-1口服治疗，均被诊断为无应答。对照组患儿继续给予IVIG 2 g·kg-1再次冲击治疗；观察组在对照组基础上联合使用激素治疗，使用甲基强的松龙(国药集团容生制药有限公司生产，批号：19122506)1～7.5 mg·kg-1·d-1静脉滴注，根据退热情况连续使用3～7 d，而后改为口服泼尼松(山东新华制药股份有限公司生产，批号：1911106)并根据病情逐渐停药，激素治疗疗程为2周。

1.3 观察指标与评价标准

比较2组的近期疗效、总热程及不良反应发生率；观察2组治疗前后白细胞计数(WBC)及血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的变化；治疗后随访12个月，观察2组患儿冠状动脉损伤发生情况。1)于治疗前及治疗3 d后采集患儿外周静脉血，检测WBC；分离血清，测定血清CRP、TNF-α水平，均采用酶联免疫吸附法进行测定，实验试剂盒购自上海基免生物科技有限公司，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。2)于治疗7 d后评估应答效果，统计治疗有效率，其中有效标准为治疗后未再发热，皮疹等症状明显消失；无效标准为治疗后仍存在发热及其他川崎病症状，心脏彩超提示冠脉呈现持续扩张[5]。3)统计2组患儿总热程(发热开始至体温正常并稳定48 h时间)。4)治疗过程中监测患儿药物不良反应，每6 h进行一次体温、血压、血糖测定，每日进行血、尿、粪常规明确有无器官功能变化，复查心脏超声明确有无冠脉扩张及动脉血栓形成。5)随访12个月，观察患儿治疗1、3、6、12个月后冠状动脉损伤情况，主要包括冠脉扩张、冠状动脉瘤、冠脉狭窄等。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行数据处理与统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较行独立样本t检验，不符合正态分布的资料以四分位法表示，组间比较行秩和检验；计数资料以频数及率表示，组间比较行卡方检验。以P<0.05表示差异具统计学意义。

2 结果

2.1 血常规及血清炎症因子比较

2组治疗前WBC及血清CRP、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3 d后观察组各指标均显著低于对照组(P<0.001)，见表1。

表1 2组治疗前后血常规及血清炎症因子比较

2.2 近期疗效与总热程比较

观察组治疗7 d后治疗有效率较对照组显著升高(91.30%比76.09%，χ2=3.903、P=0.048)，2组总热程比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 安全性评价

观察组治疗期间3例患儿出现低体温症状，未进行特殊干预在2～3 d恢复正常；2组治疗期间均未出现严重药物不良反应。

2.4 随访

随访12个月，观察组治疗后1、3个月冠状动脉损伤发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 2组患儿近期疗效评价

表3 2组随访期间冠状动脉损伤发生情况比较 n(%)

3 讨论

川崎病的发病机制目前尚未完全阐释清楚，感染、免疫系统的活化被证实与其密切相关，机体受到其他因素刺激后引起急性期免疫系统的异常激活，刺激免疫细胞活化并大量释放炎症细胞因子，引起血管内皮损伤，从而出现全身中小血管非特异性炎症[6]。IVIG治疗川崎病的机制主要在于IVIG中存在较多抗炎因子，可快速有效降低机体炎症因子，降低对血管的损伤。对于初次IVIG无反应患儿多推荐再次给予IVIG治疗，但研究[2]表明仍有少数患儿对再次IVIG表现为无反应。现有研究[3]发现，初次IVIG无反应患儿发生冠脉病变的风险更高，病变程度更严重，因此慎重选择有效的再干预方案非常必要。糖皮质激素药物具有较强的抗感染及免疫抑制效果，在多种免疫性血管炎疾病中均有广泛的应用效果。本研究将糖皮质激素联合IVIG用于初次治疗无应答的川崎病患儿中，并从炎症因子水平、临床症状等方面探讨其治疗效果，在降低炎症因子方面，在治疗3 d后联合使用糖皮质激素的患儿血常规指标WBC及血清CRP、TNF-α等炎症因子指标均显著低于单纯使用IVIG治疗的患儿；临床症状方面，尽管2组患儿的总热程比较无显著差异，但在治疗7 d时观察组治疗有效率较高，提示糖皮质激素可能可协同IVIG发挥更好的治疗效果，其机制可能与其降低全身炎症因子水平相关。既往李丹等[7]开展的一项研究证实，在IVIG治疗基础上联合小剂量甲基泼尼松龙可降低IVIG无反应川崎病患儿血清炎症因子水平，提高治疗效果；但杨莹等[8]研究报道IVIG无反应川崎病患儿使用激素与单纯IVIG治疗效果相近，本研究结果与前者研究结果类似，与后者存在一定差异的原因可能为入组患儿病程及疗效评估时间点存在一定差异所致。本研究对远期冠状动脉损伤情况进行分析，在治疗后早期联合使用糖皮质激素的组别冠状动脉损伤发生率较低，进一步证实其应用效果。

糖皮质激素具有较多不良反应，包括窦性心动过缓、血糖升高、血压升高等，大剂量糖皮质激素的使用可使凝血时间缩短，血小板增多，增加血栓发生风险，另外糖皮质激素强大的抗炎效应可导致患儿出现免疫抑制效应，增加感染风险[9-10]。本研究入组患儿未出现明显不良反应，与对照组无明显差异，提示在掌握适宜剂量的基础上，糖皮质激素的使用不增加不良反应发生风险。

综上所述，在再次IVIG治疗基础上联合使用糖皮质激素可明显提高初次IVIG无反应川崎病患儿的临床疗效，降低冠状动脉损伤，在保证合适剂量的前提下不增加不良反应发生风险。