替诺福韦酯联合鳖甲煎丸治疗慢性乙型肝炎纤维化

黄 平，钟善瑜，黄诚山，冯广贵，邓岳凤，杨高雄

(廉江市人民医院感染科，广东 廉江 524400)

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝脏炎症和纤维化，其长期感染可发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。在我国HBV感染仍然是一个严重的社会和公共卫生问题[1-3]。广东省廉江市作为一个贫困的县级市，是HBV感染的高发区。肝纤维化是慢性乙型肝炎(乙肝)进展为肝硬化的必经阶段和共同病理途径[4-6]。早期进行有效的抗病毒以及抗肝纤维化治疗具有重要意义。抗肝纤维化治疗过程主要包括针对病因的抗病毒治疗和抗纤维化治疗[7-8]。替诺福韦是目前抗病毒治疗的一线用药，可有效抑制乙肝病毒复制，且耐药性低；而肝纤维化的中药治疗是我国的特色，中医认为慢性乙肝肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足，气阴两虚”，其治法为“益气养阴，活血化瘀”。鳖甲煎丸属于活血化瘀类中药[9-10]，有活血化瘀、软坚散结之效。本研究探讨替诺福韦酯联合鳖甲煎丸治疗慢性乙肝肝纤维化患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年7月至2020年7月廉江市人民医院感染内科住院及门诊的慢性乙肝肝纤维化患者80例，依据患者治疗方式的不同将其分为试验组和对照组。试验组40例，男21例、女19例，年龄35～70(46.32±8.42)岁；对照组40例，男20例，女20例，年龄25～70(46.32±7.94)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已经过本院伦理委员会审查，所有纳入研究的患者，均已告知其研究的目的、意义，且已经在知情同意书上签字。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准

1)符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[11]中慢性乙肝诊断标准；2)乙肝两对半及病毒载量指标：HBsAg阳性、HBV-DNA≥×104copies·mL-1(2000 U·mL-1)；3)肝功能指标：谷丙转氨酶(ALT)水平升高≥2～10正常上限(ULN)；4)肝纤维化指标：血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)等4项肝纤维化指标中至少有2项异常，FibroTouch检测有肝纤维化。

1.2.2 排除标准

1)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染；2)合并肝癌、药物性肝损害等其他严重肝损害；3)合并其他脏器功能受损。

1.3 治疗方法

对照组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片(成都倍特药业有限公司，300 mg·片-1，批号：20180709)治疗，每天1片，口服，疗程48周。

试验组在富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗的基础上加用鳖甲煎丸(武汉中联药业集团股份有限公司，3 g·袋-1，批号：Z42020772)，每次1袋，口服，每天3次，疗程48周。

1.4 观察指标和检测方法

在治疗前及治疗12、24、36和48周时检测患者血清HBV-DNA、肝肾功能和肝脏弹性，在治疗前及治疗24和48周时检测患者肝纤维化四项；观察患者治疗期间不良反应发生情况；在24和48周时复查患者肝脏B超。

1)HBV-DNA采用荧光定量PCR法(中山大学达安基因股份有限公司，达安DA7600)。

2)肝功能：包括ALT、总胆红素(TBIL)和白蛋白(ALB)。

3)肝脏弹性：采用FibroTouch无创肝纤维化诊断系统(无锡海斯凯尔医学技术有限公司)检测肝脏硬度值(LSM)。

4)肝纤维化四项：血清HA、LN、Ⅳ-C和PC-Ⅲ。试剂盒由天津博奥赛斯生物公司提供，采用化学发光法，检测仪器为PETECK96-l型化学发光分析仪。

5)不良反应：包括恶心胃部不适及腹泻等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后HBV-DNA水平和转阴率

1)试验组在治疗12、24、36和48周时HBV-DNA水平均显著低于治疗前(t=9.928,P=0.032;t=10.294,P=0.031;t=10.375,P=0.031;t=10.835,P=0.029)；对照组在治疗12、24、36和48周时HBV-DNA水平均显著低于治疗前(t=8.030,P=0.039;t=9.028,P=0.035;t=9.873,P=0.032;t=10.874,P=0.029)。在治疗12周时，试验组HBV-DNA水平显著低于对照组(P<0.05)；在治疗24、36和48周时，试验组与对照组HBV-DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组不同时期HBV-DNA水平比较

表1 2组不同时期HBV-DNA水平比较

组别n治疗前治疗12周治疗24周治疗36周治疗48周试验组407.39±0.912.69±0.45*2.43±0.65*2.39±0.34*2.35±0.42*对照组407.39±0.863.01±0.36*2.54±0.57*2.41±0.25*2.35±0.53*t1.9377.8363.7452.9981.038P0.1520.0400.0830.1020.244

*P<0.05与同组治疗前比较。

2)在治疗12、36和48周时，2组HBV-DNA转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗24周时，试验组HBV-DNA转阴率显著高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组不同时期HBV-DNA转阴率比较

2.2 治疗期间肝功能

2组在治疗12、24、36和48周时ALT和TBIL水平均显著低于治疗前(均P<0.05)；2组在治疗12、24、36和48周时ALB水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组在治疗24周时ALT水平均显著低于治疗12周时(均P<0.05)。在治疗12周时，试验组ALT和TBIL水平显著低于对照组(P<0.05)；在治疗24、36和48周时，2组ALT和TBIL水平差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗12、24、36和48周时，2组ALB水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 肝脏弹性

试验组在治疗12、24、36和48周时，LSM水平均显著低于治疗前(t=10.391,P=0.031;t=10.763,P=0.029;t=12.387,P=0.026;t=12.935,P=0.025)；对照组在进行治疗12、24、36和48周时，LSM水平均显著低于治疗前(t=9.021,P=0.035;t=11.293,P=0.028;t=12.213,P=0.026;t=12.736,P=0.025)。在治疗12、24、36和48周时试验组LSM水平显著低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表3 2组不同时期肝功能指标比较

表4 2组不同时期肝脏弹性比较

2.4 血清肝纤维化四项

2组在治疗24和48周时HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均显著低于治疗前(均P<0.05)；2组在治疗48周时HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均显著低于治疗24周时(均P<0.05)。在治疗24和48周时，试验组HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均显著低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 2组不同时期肝纤维化四项比较

表5 2组不同时期肝纤维化四项比较

指标 组别n检测时间治疗前治疗24周治疗48周HA试验组40191.48±62.34115.37±26.54*98.63±21.41*#对照组40193.22±63.12142.14±35.34*113.33±21.28*#t2.92811.31712.308、P0.1050.0280.026LN试验组40132.37±33.2597.28±21.58*69.62±17.56*#对照组40133.53±33.16117.34±23.63*77.31±25.38*#t1.02112.39711.284P0.2470.0260.028PC-Ⅲ试验组40254.36±32.23117.22±19.33*91.36±22.67*#对照组40255.12±34.51157.16±26.56*121.48±23.73*#t1.28410.93911.381P0.2110.0290.028Ⅳ-C试验组40176.14±41.31112.23±42.45*97.92±32.73*#对照组40176.29±38.84149.22±45.16*124.53±35.61*#t0.2899.03610.707P0.4100.0350.030

*P<0.05与同组治疗前比较；#P<0.05与同组治疗24周时比较。

2.5 肾功能、肝脏B超及不良反应

2组在治疗期间(12、24、36和48周)监测肾功能均正常，在24和48周时复查肝脏B超无肝硬化及肿瘤的改变，在治疗期间未见不良反应发生。

3 讨论

HBV感染是导致我国慢性乙肝患者纤维化的一个重要原因[12-14]。目前，治疗肝纤维化需要建立在抗病毒药物应用的基础之上，在本研究中应用的替诺福韦是目前抗病毒治疗的一线用药，可有效抑制乙肝病毒复制，且耐药性低[15-16]。另外中药治疗肝纤维化是我国的特色之一，在本研究中应用的鳖甲煎丸属于活血化瘀类中药，有活血化瘀、软坚散结之效[17-19]。

HBV定量检查能够判定患者是否具有传染性，是评估抗病毒药物效果的重要指标之一[20]。在本研究中，试验组和对照组在治疗12、24、36和48周时，HBV-DNA水平均显著低于治疗前(均P<0.05)，在治疗12周时试验组HBV-DNA水平显著低于对照组(P<0.05)，在治疗24、36和48周时2组HBV-DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗12、36和48周时试验组与对照组HBV-DNA转阴率差异无统计学意义(P>0.05)，但在治疗24周时试验组HBV-DNA转阴率显著高于对照组(P<0.01)。HBV-DNA转阴是病毒复制能力减弱或病毒处于静止状态的标志，试验组在24周时HBV-DNA转阴率显著高于对照组，且在36周时达到100%，表明试验组治疗后更快地达到预期效果。在治疗12周时试验组HBV-DNA水平显著低于对照组表明观察组在治疗后较短时期内更好地起到抗病毒效果。

在本研究中，试验组和对照组在治疗12、24、36和48周时，ALT、TBIL和ALB水平均显著低于治疗前(均P<0.05)，在治疗12周时试验组ALT、TBIL和ALB水平显著低于对照组(均P<0.05)，在治疗24、36和48周时2组ALT、TBIL和ALB水平差异无统计学意义(P>0.05)。表明2种治疗方法均取得了较好的效果；试验组患者在治疗12周时肝功能优于对照组，表明试验组在治疗后较短时期内更好地起到恢复肝脏功能的效果。

肝脏瞬时弹性测定仪FibroTouch是评价肝脏纤维化的一种重要手段[21]。在本研究中，试验组和对照组在治疗12、24、36和48周时，LSM水平均显著低于治疗前，且试验组显著低于对照组(均P<0.05)。这表明虽然2种治疗方法均取得了效果，但试验组的治疗方法在治疗纤维化方面具有优势。在本研究中，试验组和对照组在治疗24和48周时，HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均显著低于治疗前，且试验组显著低于对照组(均P<0.05)，这也进一步表明，虽然2种治疗方法均取得了效果，但观察组的治疗方法能够使患者的肝脏纤维化的水平得到有效控制，在治疗纤维化方面具有优势。

综上所述，替诺福韦酯联合鳖甲煎丸治疗慢性乙肝肝纤维化患者，能够在较短时期内更好地起到抗病毒和恢复肝脏功能的效果，能够使患者的肝脏纤维化水平得到有效控制，在治疗纤维化方面具有优势。