注射用泮托拉唑钠关键工艺控制点分析

邢相坤

摘 要：消化系统疾病是常见病、多发病之一，其中以消化道溃疡为主，主要症状为反复发作的节律性上腹部疼痛或慢性中上腹部无节律疼痛，常伴有反酸、饱胀、嗳气、灼烧等，甚至恶心、呕吐、吐血、便血等，少数可发展至胃癌，极大的威胁了患者身体健康，影响了人们的生活质量。泮托拉唑钠作为新一代质子泵抑制剂（PPI），是消化性溃疡病的一线治疗药，因其抑酸作用强而持久、溃疡愈合率高、不良反应少和药物相互作用少的显著优势，立刻成为治疗与酸有关的消化系统功能紊乱性疾病的特效药物。笔者根据多年的工作经验，主要针对注射用泮托拉唑钠关键工艺控制点进行分析和讨论。

关键词：注射用泮托拉唑钠;质子泵抑制剂;生产工艺;控制点

一、注射用泮托拉唑钠概述

泮托拉唑钠是继奥美拉唑钠及兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，它克服了前两代质子泵抑制剂对细胞色素P450依赖性霉的抑制作用，不诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性，不影响其他药物在体内的代谢，对肝、肾功能不全及高龄患者无需调整剂量，是治疗消化性溃疡和急性胃粘膜病变所致出血的一种安全、有效的药物。第三代质子泵抑制剂泮托拉唑比奥美拉唑、兰索拉唑更具优势。因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。由此可以看出泮托拉唑钠在抗胃肠疾病的地位，因此开发注射用泮托拉唑钠具有重要的经济和社会意义。与第一代（ 奥美拉唑）、第二代质子泵抑制剂（兰索拉唑）相比，第三代质子泵抑制剂泮托拉唑有其自身的优势：

（1）最佳的抑酸效果与奥美拉唑和兰索拉唑相比，对质子泵具有更高的选择性，因此抑制胃酸的分泌代表着一个新水平。每日口服标准剂量（40mg）的泮托拉唑能够抑制98%的胃酸分泌，完全符合理想的溃疡愈合条件;而每日口服标准剂量（20mg）的奥美拉唑仅能抑制53%-90%的胃酸分泌。

（2）治愈率高在疗程为四周的治疗胃溃疡方面，泮托拉唑治愈率为88%，而奥美拉唑仅为77%，二者有显著性差异。

（3）无药物间相互作用，临床使用安全放心。奥美拉唑和兰索拉唑与肝药酶——细胞色素P450酶有较强的亲和作用，从而影响其他药物的体内代谢。而泮托拉唑不影响P450酶的活性，与其他药物间无相互作用，这是它的最大特点。

（4）出色的药代动力学对肝、肾功能不全及高龄患者可以使用标准剂量，而不必作剂量增减调整。

消化系统是人体的重要器官，也是最容易发病的器官之一。泮托拉唑钠是一种新型的抗溃疡药，直接作用于胃壁内质子泵，抑制胃酸分泌，具有良好的靶位专一性和对酸的稳定性。

二、注射用泮托拉唑钠生产工艺

1、前处理

凭生产指令，领取检测合格的泮托拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠，脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。

2、配制

（1）称量：按配料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇。

（2）预加注射用水：向配制罐内加入批量重量75%的25℃左右注射用水，通氮除氧，含氧浓度小于2ppm。

（3）预溶：将称量好的泮托拉唑钠、甘露醇分别加入5Kg的25℃左右注射用水，搅拌均匀。

（4）将已经预溶的泮托拉唑钠和甘露醇加入配制罐中，搅拌均匀。

（5）用25%NaOH溶液调节pH值至12.0-12.5，搅拌均匀，定容。测定中间产品的含量、pH值、微生物、细菌内毒素。

（6）中间产品检验合格后，经两道0.2μm筒式滤芯进行除菌过滤，灌装、半加塞，从除菌过滤开始到冷冻干燥开始的时间控制在24小时内。

3、西林瓶的洗涤、干燥、灌装

水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。过滤器应每月更换。在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗5分钟方可洗瓶，洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。

4、西林瓶灭菌

生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定范围内。检查完之后将温度直接升到（310-330）度。当西林瓶进入隧道烘箱时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为20-60度，灭菌段温度为（310-330）度，隧道烘箱履带速度不超过147毫米每分，冷却段温度应控制在35度以下。

5、冷冻干燥

将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱内，打开冻干机预冻至-40℃以下，保冻2小时后开始升华干燥，保持真空度0.3mbar以下，升华干燥过程约11小时;开始解析干燥，解析干燥过程约6小时;冻干结束，压塞出箱。

6、轧盖

出箱后立即轧盖，并进行半成品质量检测，符合规定后进行灯检。

7、包装

产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（1瓶/盒）及一张说明书，装箱（80盒/箱，并放入填写好的装箱单一张）、打包入库。

三、注射用泮托拉唑钠关键工艺控制点

1、分析关键工艺控制点目的

分析评估关键工艺控制点，在生產过程中可对关键工艺参数进行重点监控，根据生产过程中所收集的关键数据能够确保产品达到预定质量。系统而全面的过程控制和检验，比最终成品检验更能确保产品符合质量标准。

2、控制关键工艺参数

关键工艺参数是指工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行控制，以保证不会影响到关键的质量属性。本文注射用泮托拉唑钠生产工艺关键参数主要有西林瓶灭菌温度及时间、胶塞清洗时间、胶塞灭菌温度及时间、真空干燥时间、投料量、含氧量、搅拌时间、pH值、药液总量、装量、预冻温度及时间、升华温度及时间、真空度等。关键工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产品的质量。

3、关键工艺步骤

本文注射用泮托拉唑钠生产工艺关键步骤主要有西林瓶灭菌、胶塞清洗灭菌、配制、灌装、冻干及轧盖。应加强相关岗位人员培训，加强关键操作的复核和记录，避免出现人为差错，将风险降到最低。

结束语

消化性溃疡是上消化道出血的最常见原因，质子泵抑制剂用于治疗与酸相关的消化道溃疡，其治疗消化性溃疡或消化性溃疡伴出血的地位已被国内外大量的临床试验所确立。在消化性溃疡治疗过程中，应用注射用泮托拉唑钠治疗，可以有效地提高患者的治疗效果，临床疗效较为满意，值得应用到临床广泛治疗中。

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