尼可地尔联合二丁酰环磷酰苷钙对高原地区冠心病合并心力衰竭患者的疗效评估

许 萍，马晓峰，王 红，邓 勇

(青海省心脑血管病专科医院干部保健科，青海西宁 810001)

高原地区处于气候干燥、低气压及高原缺氧等环境中，冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)患者出现心力衰竭的概率要大于平原地区，且患者往往病情较重[1]。因此，及时、有效的治疗对患者的预后极为重要。但是在长期缺氧的条件下，患者机体及心脏机能严重受损，对洋地黄类的强心药物较为敏感，容易中毒。尼可地尔能增加冠状动脉血流量、扩张冠状动脉血管，为钾离子通道开放剂，临床上常用于冠心病、心力衰竭等辅助治疗。二丁酰环磷酸苷钙具有增强心肌收缩力、扩张冠状动脉、增加心排血量及改善心肌缺氧的作用[2]。有研究表明，尼可地尔联合二丁酰环磷酸苷钙治疗心血管疾病具有良好的临床疗效[3]。心肌营养素-1(CT-1)为多效性的细胞因子，在促进心肌肥大、心脏发育、维持心肌细胞活力等方面具有重要作用，具有保护心肌的作用，与心力衰竭有显著的相关性[4]。β-内啡肽(β-EP)为神经内分泌激素，可用于评价心血管内皮功能和心肌受损程度，可用于评价心力衰竭患者疾病严重程度[5]。本研究采用尼可地尔联合二丁酰环磷酸苷钙治疗高原地区冠心病合并心力衰竭患者取得了良好的临床疗效，且可显著改善患者心功能，不良反应少，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1-12月本院治疗的高原地区冠心病合并心力衰竭患者106例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组53例。纳入标准：(1)均符合冠心病及心力衰竭的诊断[6-7]；(2)左心室射血分数(LVEF%)均低于50%；(3)美国纽约心脏病学会(NYHA)分级均为Ⅱ级以上；(4)患者及家属均签署知情同意书。排除标准：(1)严重肝肾等脏器功能不全的患者；(2)合并慢性阻塞性肺疾病、重症肺炎、支气管哮喘及肺栓塞等的患者；(3)合并有严重感染的患者；(4)合并有恶性肿瘤的患者；(5)合并有血液系统疾病，精神、神经系统疾病及自身免疫性疾病的患者；(6)合并有缩窄性心包炎、风湿性心脏病、肥厚性心肌病及心脏瓣膜病的患者；(7)病历资料不完整或中途退出的患者；(8)对研究药物过敏的患者。对照组男性29例，女性24例，平均年龄(64.76±1.87)岁，平均病程(6.51±1.53)年；NYHA分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级23例，Ⅳ级14例。观察组男性28例，女性25例，平均年龄(65.01±1.79)岁，平均病程(6.49±1.55)年，NYHA分级：Ⅱ级15例，Ⅲ级25例，Ⅳ级13例。两组患者性别、年龄、病程及NYHA分级等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 所有患者均给予吸氧、利尿、营养心肌、改善微循环、纠正电解质紊乱及酸碱失衡等对症支持等治疗。对照组给予尼可地尔片1片口服，每天3次。观察组在对照组基础上给予二丁酰环磷酸苷钙40 mg溶于250 mL葡萄糖注射液中静脉滴注，每天1次。两组患者均治疗2个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效 治疗2个月后，对两组患者进行疗效评价[8]。显效：患者颈静脉怒张、呼吸困难、胸闷、水肿及心慌等临床症状基本消失或显著减轻，NYHA心功能分级提高2级以上，心功能指标等显著改善。有效：患者颈静脉怒张、呼吸困难、胸闷、水肿及心慌等临床症状部分减轻，NYHA心功能分级提高1级，心功能指标等部分改善。无效：患者呼吸困难、胸闷、水肿及心慌等临床症状无改善，甚至恶化，NYHA心功能分级无改善甚至恶化，心功能指标等无明显改善。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.26 min步行试验(6-MWD) 分别于治疗前及治疗2个月后，对两组患者进行6-MWD 试验。6-MWD：4级为6 min步行距离≥450 m；3级为6 min步行距离375～<450 m；2级为6 min步行距离300～<375 m；1级6 min步行距离<300 m。

1.3.3心功能指标 分别于治疗前及治疗2个月后对两组患者进行多普勒心脏超声检查，测量两组患者左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)及每分钟排血量(CO)。

1.3.4CT-1及β-EP水平 分别于治疗前及治疗2个月后，抽取患者空腹外周血5 mL，以3 000 r/min速度离心5 min后取上清液，保存于-20 ℃冰箱内。采用放射免疫法测定β-EP和CT-1水平，所有操作均严格按照说明书进行。

1.3.5不良反应发生率 在治疗过程中，记录两组患者消化系统疾病、失眠、低钾血症及心动过速等不良反应发生率。

2 结 果

2.1疗效 观察组治疗有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者疗效比较[n(%)]

2.26-MWD试验 治疗前，两组患者6-MWD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月后，两组患者6-MWD水平均增加，观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后6-MWD水平比较

2.3心功能指标 治疗前，两组患者LVESD、LVEDD、LVEF%及CO比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月后，两组患者LVESD、LVEDD均下降，LVEF%及CO均升高，且观察组LVESD、LVEDD低于对照组(P<0.05)，LVEF%及CO高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较

续表3 两组患者治疗前后心功能指标比较

2.4CT-1及β-EP水平 治疗前，两组患者CT-1及β-EP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月后，两组患者CT-1及β-EP水平均下降，观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后CT-1及β-EP水平比较

2.5不良反应发生率 两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

由于长期地处低压低氧环境中，高原地区人民血氧饱和度低于平原地区人民1～3个百分点。在低压低氧等因素存在的条件下，冠状动脉血管内皮极易受损，容易导致血管内皮通透性增加和血栓形成的发生；同时，在低氧环境中氧摄入量的不足会导致心肌能量供应减少和心肌耗氧量增加，容易导致心肌舒缩功能下降、肺动脉高压及肺血管收缩等危险[9]。

尼可地尔属于硝酸脂类化合物，具有抑制冠状动脉痉挛、扩张冠状动脉、增加细胞膜对K+通透性及阻止细胞内游离的Ca2+、增加冠状动脉血流量等作用。且在扩张冠状动脉的同时还不会影响心肌耗氧量、心率、血压、心肌收缩力，还可防止形成血栓及抑制血小板聚集等[10]。本研究中，两组患者治疗后心功能指标及6-MWD均有显著改善，提示尼可地尔治疗心力衰竭疗效显著，其可能的机制[11]主要为：(1)可通过抑制Ca2+内流进而改善心肌重构及改善心肌供血；(2)通过抑制血小板聚集改善冠状动脉微循环；(3)通过扩张血管进而降低心脏前后负荷，降低肺毛细血管压，增加左心室射血分数及心脏输出量。

二丁酰环磷酸苷钙作为蛋白激酶激活剂，可使体内蛋白激酶C和A催化氧化磷酸化和三羧酸循环反应，促进大量ATP的产生，抵抗体内磷酸二酯酶的降解，改善心肌的能量代谢等[12]。本研究中，观察组的有效率高于对照组，观察组的心功能指标改善情况及6-MWD改善水平均高于对照组，这表明，尼可地尔联合二丁酰环磷酸苷钙治疗高原地区冠心病合并心力衰竭具有良好的临床疗效，可显著改善患者心功能。有研究显示，二丁酰环磷腺苷钙联合尼可地尔治疗急性ST段抬高型心肌梗死也具有较好的临床疗效，可显著改善心肌损伤水平。二丁酰环磷酸苷钙在心血管系统中主要作用[13]为：(1)抑制血小板黏附和聚集，抑制血管平滑肌和Ca2+结合。通过调节cAMP依赖的蛋白激酶降低血小板活性，抑制血小板黏附和聚集，调节血小板功能，改善微循环；(2)扩张冠状动脉和增强心肌收缩力，促进体内能量产生，调节体内cAMP水平，发挥正性肌力作用；(3)降低心肌缺血再灌注损伤及改善心肌供氧，二丁酰环磷酸苷钙海尔空调调节体内心脏激素，保护心肌细胞，改善心肌泵血功能等。结合两者对心血管疾病的作用及机制，两者可相辅相成作用于心肌，改善心力衰竭患者的心功能。

CT-1是由非心肌细胞和心肌细胞产生的，然后有冠状静脉窦分泌，可以促进肝细胞、神经元细胞、心肌细胞的生长，发挥保护作用。心力衰竭发生后，心肌细胞受到刺激可表达大量的胚胎蛋白，引起心肌小节的增加，使心肌发生代偿性的肥大。心力衰竭时，CT-1可参与MAPK通路诱导心肌细胞的肥大，改变心肌细胞的长度，参与心肌肥大。任明芬等[14]研究中发现，在老年冠心病合并心力衰竭患者中，CT-1与患者的LVEF水平呈负相关，脑利钠肽前体水平呈正相关，可用来评估患者的预后风险。β-EP是可与心血管系统中相应的受体结合，激动心脏κ受体。正常情况下，心脏κ受体对心肌有负性肌力作用，并且拮抗β-肾上腺素的正性肌力作用。当心力衰竭时，激活交感神经，可导致血清中β-EP水平反应性升高，对心肌具有直接的损害作用。李晓恒等[15]的研究发现，β-EP随着慢性心力衰竭患者病情的变化而变化，可以作为评估心力衰竭患者病情的一项生物学指标。由于二丁酰环磷腺苷钙可催化人体内最基本氧化磷酸化反应和三羧酸循环，激活人体各种反应，同时产生大量ATP，改善细胞代谢和能量代谢，抑制自由基产生，改善微循环，扩张血管平滑肌，减小心脏收缩后负荷，保护缺血的心肌细胞，增加心肌收缩力，提高心输出量，所以二丁酰环磷腺苷钙可有效地降低体内CT-1水平及β-EP水平[16-18]。本研究中，观察组的CT-1及β-EP水平均低于对照组，这表明尼可地尔联合二丁酰环磷酸苷钙治疗，可能通过调节CT-1影响JAS/STAT通路的激活，下调肾素-血管紧张素系统，抑制心肌细胞肥大，减少心力衰竭的发生，并且抑制交感神经张力，减少β-EP的分泌，对心肌起到了正性肌力作用，显著改善患者心功能。

4 结 论

综上所述，尼可地尔联合二丁酰环磷酸苷钙治疗高原地区冠心病合并心力衰竭具有良好的临床疗效，可显著改善患者心功能，且安全性高。