糖尿病足溃疡危险因素的研究进展

洪旺兵 刘名倬 郭光华

（南昌大学第一附属医院烧伤科，江西 南昌 330006）

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer）的定义为：初诊的或者已诊断的糖尿病患者出现足部溃疡，通常伴有神经病变和（或）周围血管疾病(PAD)[1]。最终的结局无外乎3种情况：溃疡愈合、截肢或死亡[2]。糖尿病足是下肢非创伤性截肢的首要原因，也是糖尿病患者致死或致残的重要原因。无论在发展中国家还是发达国家，糖尿病足溃疡都已成为引起人们关注的重大公共卫生问题。糖尿病足溃疡发病率高，患者往往住院时间长，治疗费用高，其复发率也很高。流行病学数据显示，大约50%的糖尿病足溃疡是神经性溃疡，缺血性溃疡只占15%，而35%是神经缺血性溃疡[3]。2004 年的多中心调查显示：我国糖尿病足溃疡患者以神经缺血性、单发、Wagner 1 级和2 级溃疡为主，部位多在足趾[4]。糖尿病足溃疡的危险因素极其复杂，尚未完全阐明，现对其研究进展综述如下。

1 高血糖所致病理生理学变化

高血糖引起的包括多元醇途径的激活、氧化应激的过度激活、蛋白激酶C 的过度活性以及晚期糖基化终末产物的增加会对神经及血管造成损伤[5]。神经细胞及其轴突对高血糖极其敏感[6]。高血糖可损害周围神经中的神经元、雪旺细胞和血管内皮细胞[7]。其不仅可导致神经传导速度的改变[8]，还会导致血管或毛细血管闭塞，从而导致更严重的并发症[6]。长期血糖升高使上皮细胞功能出现障碍，导致促血管生成信号减少，一氧化氮(NO)产生。NO 引起平滑肌松弛，其缺失可有效抑制血管扩张，导致肢体/神经缺血[9]。血液循环的减少会导致皮肤胶原蛋白的变化，从而改变其质地、外观和愈合能力，并且皮肤的内皮细胞也受到损害。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的免疫系统功能较弱。高血糖继发的宿主防御能力减弱[9]，包括了白细胞能力不足和巨噬细胞形态改变，促炎性细胞因子升高和糖尿病多态性受损。从糖尿病患者中分离出的巨噬细胞还显示出吞噬能力受损，活性氧释放减少，从而降低了对微生物的杀伤力[10]。同时，高血糖是微生物生长的一种很好的培养基，可以增强毒力。

2 糖尿病足溃疡的危险因素研究

2.1 周围神经病变(DPN) 糖尿病足溃疡时的DPN 是一种对称性、长度依赖的多发性神经病，涉及大、小神经纤维[11]，并且与大神经纤维损伤比较，小神经纤维损伤发生得更早[12]。DPN 可损害感觉、运动或自主神经，尤以感觉神经最为常见[9，13]，严重时可导致神经性关节病(夏科关节病)。感觉神经病变会导致常见的脚部并发症，例如感觉改变（刺痛，麻木，灼热，感觉迟钝，异常性疼痛）。感觉缺陷在临床上表现为保护性感觉丧失，导致患者对下肢的伤害常常不被注意到，因此可以引发溃疡的发展。运动神经病变引起的足部肌肉组织失衡导致肌肉无力、萎缩，可导致爪状趾、锤状趾、马蹄足、夏科足、足弓改变、足底腱膜变化等常见足部畸形[14]。这些因素影响患者的步态，并且所致的生物力学改变增加了高压区域皮肤破裂的风险，易发生足溃疡[15]。自主神经病变是长期存在于糖尿病患者的常见病变。在下肢，自主神经病变可引起动-静脉分流，导致小动脉舒张[16]。患者不出现下肢皮温降低，临床医生容易漏诊。随着汗腺功能的丧失，足部会降低保湿能力，导致皮肤干燥和角质化，使足部皮肤容易裂开，如果感染，最终将造成足溃疡[10]。

2.2 下肢血管病变 人体存在一个庞大的血管网络，血管内血液和组织进行气体、营养物质和代谢废物的交换。而氧对于细胞代谢和能量产生至关重要。当周围动脉硬化、钙化和狭窄病变损害发展到血流不足、血液呈高凝状态而不能满足组织营养需求的程度时，就会发生严重的肢体缺血和缺氧[17]。缺氧情况下氧自由基水平增加，愈合时间延长；缺氧还限制了到达感染部位的循环白细胞的数量，对中性粒细胞和巨噬细胞发挥其功能产生不利影响[9]。

2.3 感染 由神经病变、局部缺血或两者共同作用引起的损害易导致足部感染。感染并不是糖尿病足溃疡形成的致病因素，但却是发病、住院、截肢和愈合障碍的一个极其重要的原因[9]。据估计，糖尿病足溃疡感染（DFI）患者与正常人相比，住院风险超过50 倍。DFI 是最常见的糖尿病相关住院原因之一，约占此类住院人数的1/5。此外，DFI 显著增加了截肢的可能性，比正常人高了近155 倍[18]，而超过50%的糖尿病足溃疡被感染[19]。大多数DFI 的产生是由于细菌（或较少见的真菌）的定植突破了正常的皮肤屏障而导致感染。与普遍的看法相反，大多数DFI 并非是由于突然的创伤事件而开始的。神经性的糖尿病足溃疡是大多数DFI的根本原因[20]。虽然大多数DFI 的损伤存在于皮肤的浅表层，但感染微生物可以不断侵入到皮下组织，包括筋膜、肌腱、肌肉、关节和骨骼，造成骨髓炎。糖尿病患者感觉不到溃疡的进展，感染往往在肢体或生命受到威胁时才被发现[21]。足部的解剖结构分为几个僵硬但相互连通的隔室，促进了感染的近端传播。感染引起的炎症反应可导致室内压力超过毛细血管压力，引起组织缺血性坏死。其治疗主要依赖于清创、抗生素治疗、抗菌敷料覆盖等[22]。

2.4 足生物学压力改变 大量研究表明，高达50%的糖尿病患者最终将失去足部保护性感觉，这足以使他们损伤足底表面的软组织。在失去保护性感觉的情况下，经常性行走和负重产生的剪切力或穿不适当的鞋袜会导致足底峰值压力增加，这是足底溃疡发生的原因之一。许多因素，如周围神经病变的严重程度、足部畸形、负重和步态模式改变，都被认为是糖尿病足溃疡患者足底压力升高的潜在原因[23]。持续的足底高压力会导致组织的炎症自溶[3]。在正常情况下，足部有能力分散施加于地面的高压力。因此，减压被认为是治疗足底溃疡的基础方法之一。目前的国际指南主张将最大足底压力至少降低30%，以降低发生足溃疡的风险。减压最有效的方式是使用全接触石膏(TCC)或齐膝高的可拆卸步行器[24]。减压装置通过将负载力重新分配到足底表面(在某些情况下还包括腿部)来降低伤口处的压力，从而防止在糖尿病足溃疡部位出现孤立的过度受力[25]。

2.5 遗传 长期的高血糖状态可以改变靶细胞的表观遗传学，进而改变染色质结构。糖尿病血管并发症的病理相关基因受其影响，表达发生改变。组蛋白翻译后修饰所涉及的表观遗传机制似乎在糖尿病并发症的发展中起着关键作用。表观遗传模式在有丝分裂细胞分裂中的遗传传递可以导致糖尿病足溃疡等高血糖引起的长期并发症的发生[9]。

2.6 皮肤愈合障碍 作为一种受多种因素影响的复杂生物过程，伤口愈合一般要经历以下几个阶段，包括凝血、炎症、增殖和重塑。皮肤细胞、细胞外基质和细胞因子、蛋白酶构成了这一过程中的关键角色[26-28]。临床和实验证据表明，糖尿病足溃疡和其他类型的慢性伤口一样并不遵循有序的伤口愈合过程，可能在不同的阶段失去了理想的同步性。从分子角度看，皮肤屏障被破坏后伤口愈合这一过程的启动，通常由免疫反应激活的不同细胞释放的生长因子和细胞因子介导，包括成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、血小板和角质形成细胞[9，13，28-29]。陆树良等[30]认为，糖尿病患者皮肤环境发生了生化改变，其特征就是局部高血糖状态和晚期糖基化终末产物蓄积，即“微环境污染”，使无创伤的糖尿病皮肤发生一连串的隐性损害，导致创面难愈。此外，糖尿病足溃疡伤口表面常形成细菌生物膜，能够对抗抗生素和宿主免疫防御机制的作用，这也会延长溃疡愈合时间[21]。

2.7 其他 一项在伊朗西南部阿瓦士大学医院开展的对糖尿病患者进行的为期两年(2014—2016 年) 的随访前瞻性队列研究结果显示：566 例无足部溃疡的糖尿病患者纳入队列，其中30 名受试者(5.3%) 在研究过程中发生糖尿病足溃疡，无一人接受截肢；无足部溃疡的糖尿病患者生存率为94.5%；糖尿病足的独立危险因素是血脂异常、既往糖尿病足溃疡或截肢史、糖尿病肾病、足部溃疡形成和糖尿病持续时间[31]。周岗等[32]认为，有明显的神经营养障碍、贫血症状、足部畸形以及家庭经济条件差的患者应被列为糖尿病足的高危人群。此外，是否进行良好的足部护理、患者教育、足部定期评估也会对糖尿病足溃疡的发展产生深远的影响[33]。研究表明：足病师参与糖尿病足溃疡的预防和治疗1 年后，足溃疡发生率（6.7%，20 例）明显低于足病师干预前（20.7%，62 例；P＜0.001）[34]。

3 小结与展望

近20 多年来，针对糖尿病足溃疡的危险因素的研究已取得了较大的进展，虽然认识到周围神经病变是最重要的危险因素，但对神经病变的防治研究很少，在这一领域需要更强有力的重点研究。糖尿病足溃疡的多种危险因素之间互相影响、互相制约，共同作用而致病。需要建立一种整体分析的思维，而不是将各个因素拆分开来，顾此失彼。对糖尿病足溃疡危险因素的清晰认识将有助于构建中国特色创面修复学科体系，并朝着更好方向发展[35]。因糖尿病足溃疡患者病情个体化差异及病因的不确定性，对其防治需要内外科联合起来[36]。多学科合作， 建立整体观、系统观思想，共同治疗是最优的选择[37]。