钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂对心血管的保护作用

韩笑 代文娟 郝中坚 李静文 刘沛 齐昊

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭(心衰)等心血管并发症是导致2型糖尿病(T2DM)患者死亡的主要原因之一。2014年，非胰岛素依赖的新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂被批准上市，其通过高选择性抑制SGLT-2、减少肾小管对葡萄糖的重吸收，从尿液中直接排出过量的葡萄糖而发挥降糖作用，为血糖控制不佳的T2DM患者提供了新选择。CANVAS、CVD-REAL、CVD-REAL2、DECLARE-TIMI 58等多项大型临床试验证实，SGLT-2抑制剂可降低糖尿病患者的心衰住院率及心血管复合终点(包括死亡、因心衰住院、心肌梗死、卒中等)的发生风险[1]。2019年8月，DAPA-HF试验结果公布，再次证实达格列净(dapagliflozin)可显著减少心血管死亡或心衰恶化事件的发生[2]。在特别关注糖尿病及其并发症综合管理的今天，美国糖尿病协会(ADA)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)和美国心脏协会(AHA)等多个学术权威机构在其制定的指南和共识中均重点强调了SGLT-2抑制剂在减少心血管不良事件方面的突出地位。

1 SGLT-2抑制剂对T2DM患者的心血管保护作用

1.1 防治冠状动脉硬化

高血糖本身即可引起血管内皮细胞损伤、功能紊乱，可继发脂代谢异常、高尿酸血症、血压升高、血液高凝、氧化应激、慢性炎性反应等，这些机制共同作用、相互影响，促进ASCVD的发生发展。SGLT-2抑制剂具有安全降糖[3-4]、降压[5-6]、调脂减重[7-8]、改善高尿酸血症[9-10]等作用，可改善引起ASCVD的多种危险因素，预防和(或)延缓T2DM患者冠状动脉硬化，降低T2DM并发冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的风险，同时也可减少心肌缺血、心肌梗死导致的心衰。

1.2 改善心脏泵功能

达格列净和恩格列净(empagliflozin)能改善因糖尿病性心肌病、心肌缺血等引起心功能障碍小鼠和大鼠的心脏射血分数，减小心室收缩末期容积[11]。杨光全等[12]发现，达格列净可改善T2DM合并慢性心衰患者的左室舒张功能，治疗初和治疗后舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/e′)从8.9降到7.8(P=0.018)，左室质量指数和左房容积指数也显著下降。研究证实，恩格列净亦具有此“类效应”[13]。Tanaka等[14]分析了日本5家医疗机构处于慢性心衰稳定期的53例T2DM患者经达格列净治疗6个月后的超声心动图数据，提出左室舒张功能的改善可能与纵向心肌功能提高有关。

1.3 抑制心室重构

心肌损伤后，心脏不但会发生功能与代谢方面的快速代偿，还会出现慢性适应性反应，即心室重构。随着心脏结构的改变，其泵血功能也会受到影响，因此要保证正常的心脏功能，维持正常的心脏结构是基础。糖尿病小鼠在接受10周恩格列净治疗后，左室质量显著减轻，心肌细胞体积显著减小，心肌间质纤维化和巨噬细胞浸润明显改善[15]。在非糖尿病动物模型中，SGLT-2抑制剂亦表现出上述良好作用[16-19]。

2 SGLT-2抑制剂可能使非糖尿病群体在心血管方面获益

多项研究结果提示，SGLT-2抑制剂对非糖尿病群体也具有心血管保护作用。Takasu等[16]研究了依格列净(ipragliflozin)对非糖尿病大鼠心脏功能和组织病理学的影响，结果显示依格列净在降低血糖、减慢心率不明显的情况下，可以延缓高龄导致的收缩压升高，降低心肌肥厚发生的风险。Santos-Gallego等[17]与Yurista等[18]分别评估了冠状动脉左前降支近端闭塞相关心肌梗死导致心衰的非糖尿病猪和大鼠，在接受恩格列净治疗前后心功能的改善情况。2项实验结果均显示，恩格列净组和对照组初始心肌梗死的面积大小无统计学差异，经2周治疗后，恩格列净组较对照组左室质量减轻，内径缩小，左室射血分数升高。主要机制可能与恩格列净可减轻缺血受损心肌的线粒体损伤、改善心肌能量代谢方式、提高心肌细胞内三磷酸腺苷(ATP)含量、提高能量代谢效率、增强左室收缩功能有关。此外，恩格列净还能缓解心肌细胞适应性肥大，减少间质纤维化，改善心肌梗死后的不良左室重构[19]。Connelly等[20]对高血压导致左室肥厚、射血分数保留心衰的非糖尿病大鼠应用恩格列净治疗，发现恩格列净对血压影响不明显，但可增加红细胞压积，减轻左室和心肌细胞肥大，降低心室壁张力，改善心室舒张功能。这些研究为探讨SGLT-2抑制剂改善非糖尿病患者心功能的有效性和安全性提供了基础理论依据。

3 SGLT-2抑制剂心血管保护作用的可能机制

3.1 减轻心脏前后负荷

SGLT-2抑制剂一方面通过利尿利钠作用调节全身和肾血流动力学[21-22]，减轻心脏前负荷；另一方面通过降压[5-6]、改善血管内皮功能和动脉弹性[23-24]等作用，降低心脏后负荷。两方面共同作用，改善心功能。研究显示SGLT-2抑制剂较其他利尿剂具有更强的水、电解质清除功能，能够更有效地改善全身各系统的充血症状[25]，未来可能应用于临床治疗充血性心衰。此外，SGLT-2抑制剂还可通过降低前负荷和心室充盈压，减轻心肌的拉伸，降低室性心律失常的发生风险。

3.2 改善心肌能量代谢方式

正常心肌在有氧条件下优先利用游离脂肪酸合成ATP供能，仅很少比例的ATP由乳酸氧化及葡萄糖分解产生。在心力衰竭时，心肌细胞有氧氧化能力受损，脂肪酸氧化明显下调，底物由脂肪酸向葡萄糖转变，这会导致ATP生成减少，心肌收缩功能减弱。研究表明，肥大心肌通过对酮体(主要是β-羟丁酸)的利用，增加能量储备[26-27]。SGLT-2抑制剂促进葡萄糖从尿液中排泄，降低血糖水平，导致葡萄糖供给减少。这可促使心肌细胞转为利用更高效能的脂肪酸、酮体等底物进行氧化代谢，合成ATP[28]，保障心肌细胞能量供给，增强心肌收缩力。

3.3 增加心肌组织供氧

心功能不全时，全身组织器官因淤血出现缺氧，这可刺激肾间质细胞分泌促红细胞生成素(EPO)，使红细胞生成增多，血液携氧能力提高，组织缺氧改善。但红细胞过度增生可使血液黏度增加，心脏后负荷加重。Mazer等[29]研究显示，T2DM合并冠心病的患者经恩格列净治疗后，早期EPO的水平显著升高(第1月为3.86 mIU/mL，95%CI：0.99～6.74，P<0.05；第6月为1.91 mIU/mL，95%CI：0.96～4.78)，治疗6个月后的红细胞压积显著升高(2.34%，95%CI：1.1～3.57，P<0.001)，但铁储备、血红蛋白水平下降。红细胞压积升高有助于心肌组织的氧释放和左室肥厚的改善，同时由于红细胞中铁储备和血红蛋白减少，红细胞形态改变，增多的红细胞不会引起血液浓缩，因而上述改变并不会加重心脏后负荷，这成为SGLT-2抑制剂改善心衰新的作用机制。

3.4 维持心肌细胞内钠钙稳态

心肌细胞内钠、钙离子浓度失调是糖尿病患者发生心衰的重要机制，与细胞膜上钠氢交换蛋白(NHE)活动增强有关[30]。NHE有多种亚型，是细胞膜上负责钠、氢离子交换的蛋白质，可维持细胞膜内外电解质的正常分布，其中NHE-1亚型主要分布于心脏。Uthman等[31]研究证实，SGLT-2抑制剂对心肌细胞NHE-1胞外钠离子结合位点有较高的亲和力，通过抑制其活动，可减少钠内流，使心肌细胞内钠离子浓度显著降低，线粒体内钙离子浓度增加，心室肌收缩能力改善。

3.5 减轻慢性炎性反应及氧化应激反应

SGLT-2抑制剂有确切、良好的降糖作用，可缓解糖脂代谢紊乱继发的全身慢性低度炎性反应及氧化应激反应，减少高糖毒性对心肌的损害和血管内皮的损伤。首先，SGLT-2抑制剂可通过抑制内质网应激途径，减少心肌细胞凋亡[32]。其次，SGLT-2抑制剂缓解心肌氧化应激损伤，减轻心肌细胞损害，抑制心肌间质纤维化，防止心房和心室重构。研究证实，恩格列净及达格列净均具有类似的作用[33-34]。再者，氧化应激和炎性反应的减轻均对恢复心血管内皮细胞功能、提高血管弹性[23-24]、改善心脏微循环障碍[35]等有益。最后，抑制氧化应激反应可避免线粒体损伤，保证心肌细胞能量代谢的正常进行[36]。

除上述机制之外，SGLT-2抑制剂还可以通过减少心外膜脂肪组织[37]、降低主动脉交感神经张力[38]、减低肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性[39]、改善肾间质充血[40]、延缓糖尿病性肾病进展[41]等多种途径实现患者心血管获益。

4 展望

2016年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)认可并通过了恩格列净的新适应证，恩格列净成为首个具有降低心血管死亡风险的降糖药。但由于恩格列净临床应用时间尚短，患者远期获益及潜在风险无法被准确评估。目前正在进行的DELIVER、DETERMINE以及EMPEROR-Preserved试验将评估达格列净和恩格列净用于射血分数保留心衰患者的有效性和安全性。SGLT-2抑制剂是否可以用于心血管疾病高危人群的一级预防、不同SGLT-2抑制剂的疗效差异、不同人群的获益情况是未来研究的重点。通过更多的基础研究及临床试验，可以更好地指导SGLT-2抑制剂的临床用药，使更多患者受益。