维生素D与心血管疾病

冶怡 刘彦民

维生素D是一种脂溶性开环固醇类物质, 在肝脏和肾脏经过两个羟基化步骤后形成25-羟维生素D[25(OH)D]和1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]。维生素D的经典生理作用是维持钙磷稳态，保证骨骼系统功能正常；非经典骨骼外作用包括对心血管、消化、呼吸、代谢及免疫系统的调节，以及对肿瘤发生、妊娠、胎儿发育及心理等的影响[1-2]。本文介绍维生素D在心血管疾病中的研究进展。

1 不同国家、地区维生素D水平评估及补充治疗

血清维生素D水平受年龄、性别、遗传、种族、地域、季节、饮食营养、文化背景、生活方式和疾病状况等多方面的影响[3]。国内目前未明确界定成人维生素D适宜摄入量、可耐受最高剂量、潜在中毒剂量及中毒剂量的生化标准阈值，国际对上述参考值的界定也存在争议。基于血清中25(OH)D作为评价各年龄组维生素D水平的公认指标[4]，不同国家、地区设置了不同的参考值(见表1)。美国医学研究所(IOM)[5]、欧洲食品安全局(EFSA)、英国国家骨质疏松指南组(NOGG)[6]和澳大利亚骨质疏松协会(OA)[7]建议以血清25(OH)D≥50 nmol/L为维生素D充足状态。大多数学会建议，为达到这一浓度从而保证骨骼系统功能正常所需的维生素D摄入量为600～800 IU/d。为发挥维生素D对骨骼系统的最大效益及潜在的非经典骨骼外效应，美国临床内分泌医师协会(AACE)和国际骨质疏松基金会(IOF)建议以25(OH)D≥75 nmol/L为成人维生素D充足状态[8-9]。为使个体的维生素D达“适宜”状态，中国营养学会建议血清25(OH)D水平需维持在50～75 nmol/L或更高[10]；而美国维生素D委员会建议高于125 nmol/L，并推荐成年维生素D缺乏患者每日口服维生素D≥5000 IU，直至血清25(OH)D水平维持在125 nmol/L。另外，IOM认为维生素D潜在中毒标准为>125 nmol/L，而AACE、美国维生素D委员会则分别将250 nmol/L、250～375 nmol/L设置为潜在中毒标准。由于存在不同的25(OH)D推荐摄入剂量，IOM、EFSA、美国维生素D委员会、NOGG及OA建议的最高可耐受剂量为3 000 IU/d～10 000 IU/d。为保证成人体内维生素D足够并发挥潜在益处，各地区在临床实践中普遍存在大剂量补充维生素D的情况。

表1 不同国家、地区成人25(OH)D水平界定及摄入量参考值

2 维生素D状态的检测及其局限性

25(OH)D是维生素D的主要代谢产物，具有半衰期长、生物活性弱及灵敏度高等特点[11]，故在目前的临床工作中主要测定25(OH)D水平[12]，但仅以25(OH)D评价体内维生素D水平存在一定的局限性。首先，血清25(OH)D仅占人体维生素D总量的10%[13]，这使25(OH)D在评价体内靶器官中维生素D水平时准确度降低。其次，循环中的25(OH)D不仅受25-羟化酶(CYP2R1)基因和维生素D结合蛋白(VDBP)基因遗传变异的影响[14]，还会因不同季节紫外线辐射强度的差异而变化[15]。此外，维生素D受体Fok1、Bsm1、Taq1、Apa1、Cdx2以及Poly A基因多态性可能会影响受体介导的细胞对维生素D的效应，从而造成25(OH)D水平改变[16]。因此，影响维生素D代谢的多重因素使不同实验室对25(OH)D的测定产生差异，在进行不同研究互相比较时应强调测定标准化的重要性[17]。理想状态下，有关维生素D的随机对照试验应在维生素D缺乏且遗传背景明确的患者中进行。总之，体内维生素D代谢受多种因素的调节，仅检测血清25(OH)D难以准确评估实际维生素D水平并给出合理的相关建议。

3 补充维生素D对心血管疾病危险因素的影响

血脂异常、高血压、促炎性细胞因子水平升高及动脉硬化均为心血管疾病的危险因素[18]。Mirhosseini等[19]的一项荟萃分析研究了成人补充维生素D对血脂、血压及高敏C反应蛋白(hsCRP)的影响，发现补充维生素D(平均3 000 IU/d，干预9.6个月)后，纳入研究的5 042名受试者血清25(OH)D和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油及hsCRP水平显著降低。亚组分析表明，25(OH)D补充超过6个月，25(OH)D补充剂量≥4 000 IU/d 组的hs-CRP略低于25(OH)D补充剂量<4 000 IU/d组。维生素D对三酰甘油和HDL-C的影响更为突出，25(OH)D 基线水平、维生素D每日补充剂量及与钙剂联合给药对血脂无显著影响。Dibaba等[20]的研究表明补充维生素D可降低血清总胆固醇、LDL-C和三酰甘油水平，因此，补充维生素D对维生素D缺乏的高胆固醇患者来说不仅能改善维生素D水平，还能够有效降低心血管疾病风险。Rodriguez等[18]对1 012例心力衰竭患者的荟萃分析发现，补充维生素D 可降低肿瘤坏死因子-α水平，对C反应蛋白、白细胞介素-6无显著影响，提示补充维生素D可能对心力衰竭患者体内炎性标志物有特定的影响。Mirhosseini等[19]的研究也强调补充维生素D可引起收缩压、舒张压小幅降低，进一步分析显示在平均补充量>4 000 IU/L、干预时间>6个月时降压幅度最大，且降压幅度不受基线25(OH)D水平影响。但另一项荟萃分析的结论与之不符，Beverage等[21]发现3 092例患者在补充25(OH)D 4周后，血压并未降低。不同研究的结论不一致可能与维生素D的补充剂量、制剂类型、给药途径、是否与钙剂联合、干预时间、血清25(OH)D基线水平、血压、研究地区纬度、人群遗传背景的差异有关。Mirhosseini等[19]发现补充维生素D对动脉硬化相关参数如脉搏波传导速度(PWV)、压力反射波增强指数(AI)无明显影响。总之，目前不能排除补充维生素D对心血管危险因素有一定作用，但仍需进一步研究。

4 补充维生素D对心血管终点事件的影响

维生素D缺乏与心血管疾病相关性的研究表明，无论是由于缺失维生素D受体(VDR)还是缺乏含维生素D的食物，缺乏维生素D的动物都会发生血管钙化和动脉粥样硬化[22]。荟萃分析提示补充维生素D未影响非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中及非致命缺血性心脏病的发生风险，也未影响心血管疾病的死亡率[23]。然而，Scrag等[24]对5 110名50～84岁的健康新西兰人进行了3.3年的随机双盲、安慰剂对照试验，实验组每日补充维生素D 100 000 IU，观察主要终点为心源性猝死、致命性心肌梗死及死亡，次要终点为非致命性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、高血压、心律失常、动脉粥样硬化、卒中和静脉血栓形成。研究表明，维生素D组和安慰剂组心血管事件发生率无显著差异(11.8%对11.5%)。美国一项长达5.3年的全国性研究将25 871名50岁以上男性和55岁以上女性随机分组，每日分别补充2 000 IU维生素D、ω-3脂肪酸或服用安慰剂，主要终点为心肌梗死、卒中或心血管疾病死亡，次要终点为其他心血管事件，与服用安慰剂相比，补充维生素D不会降低心血管事件的发生率[25]。然而，欧洲公布的8个前瞻性研究结果显示，在25(OH)D水平<30 nmol/L时，心血管病事件发生风险和心血管疾病死亡率呈显著的非线性增加[26]。因此，不排除维生素D缺乏[25(OH)D≤30 nmol/L]的个体可通过补充维生素D 预防心血管疾病。另外，Afzal等[27]对VDR基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的关系进行研究，发现VDR基因如Apa1、Fok1、和Bsm1等的多态性可能与冠心病的遗传易感性无关，亚组分析未发现高加索人和东亚人的VDR基因多态性与冠心病死亡风险存在显著关系。而Lu等[28]发现Fok1多态性可能在冠心病中起保护作用，Taq1多态性与冠心病死亡风险的显著增加有关。两项研究得出了不一致的结论，其原因可能在于纳入人群种族、环境不同，提示不同遗传背景人群体内维生素D水平存在显著差异。

5 过量补充维生素D对心血管疾病的影响

在前述两项随机对照试验中，过量补充维生素D相关的高钙血症的发生率在服用安慰剂的对照组及补充维生素D的试验组中无显著差异[24-25]。Zhang等[29]研究发现，欧洲及美国成人在补充维生素D后，血清25(OH)D在100～137 nmol/L时无心血管系统不良影响。在一项对终末期心力衰竭患者进行的随机对照试验中[30]，连续3年补充4 000 IU/d维生素D可导致机械循环支持装置的植入率升高，25(OH)D>100 nmol/L的亚组植入率最高；与安慰剂相比，补充维生素D可显著提高血钙水平，增加高钙血症发生率。有研究表明，维生素D引起的高钙血症与血管钙化有关[31]。近期一项荟萃分析显示，长期(≥1年)、高剂量(≥4 000 IU/d)维生素D补充可增加高钙血症及高钙尿症的发生风险[32]。目前，每日补充生理剂量维生素D导致血钙水平轻度升高的临床意义尚不明确，然而较高的血钙水平与心力衰竭发生率增加呈非线性相关[33]。由于缺乏证据证明补充维生素D对心血管系统有益，临床补充维生素D要谨慎。

此外，营养学研究认为如果一种食品成分对人体既有益又有害时，应对其风险及收益进行定性和定量评估[34]。强化维生素D的补充可能对维生素D缺乏者有益，但对某些人群如终末期心力衰竭患者有害，故血清25(OH)D水平不应超过100 nmol/L。然而，对于终末期心力衰竭患者，每日4 000 IU维生素D的额外补充可能已经过量，且使25(OH)D>100 nmol/L。仅当每日补充剂量在IOM明确的适宜摄入量范围时，才能认为维生素D制剂是合理的膳食补充剂[5]。

6 结语与展望

目前,在美国和欧洲成年人群中，血清25(OH)D<30 nmol/L者分别占8%[35]、13%[36]；我国缺乏维生素D的人群有明显的地域特点，不同地区报道的维生素D缺乏比例为18.3%～64.5%[37]。各国已相继倡导维生素D强化食品的应用[38]，并建议将其作为预防25(OH)D不足的主要措施。

受到遗传、地域、季节和饮食习惯等各种因素的影响，以血清25(OH)D评估维生素D水平存在局限性。研究表明在血清25(OH)D>30 nmol/L的个体中，除对血脂及血压的小幅影响外，尚无证据证实维生素D对心血管系统的有益作用，而过量补充维生素D可能有不利影响。因此，有必要进行大规模、多中心的随机对照试验来进一步探索补充维生素D与心血管疾病的相关性，从而制定合理、规范的维生素D补充方案。