CT定量测定在慢性阻塞性肺疾病中的应用

龙娇 葛海燕 朱惠莉

复旦大学附属华东医院呼吸内科，上海200040

COPD 是一种以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限主要与肺气肿和气道重塑有关[1]。肺气肿和气道壁增厚作为COPD 两个重要的病理表现，主要与COPD 发生、发展过程中的慢性炎症反应有关。气道、肺实质及肺血管的慢性炎症通过一系列机制，导致气道壁的损伤-修复过程反复发生，引起支气管结构重塑，胶原含量增加，最终导致气道壁增厚；而炎症破坏肺实质，使得肺泡扩大、融合、数量减少，肺内有效气体交换面积减少，肺的弹性回缩能力降低，产生肺气肿。

目前，肺功能检查仍然是公认的诊断COPD 的金标准，但是临床上单独使用肺功能检查诊断COPD 存在一定的局限性。首先，由于肺组织具有很强的代偿能力，研究发现[2]只有当异常小气道产生的气道阻力占总气道阻力的20%以上时，患者才会出现明显的肺功能指标异常，因此单用肺功能诊断COPD，容易造成早期、轻度COPD 的漏诊。其次，肺功能检查只能对患者的肺功能状态做出一个综合的评估，难以反映患者小气道病变和肺实质损坏的程度、范围和分布特点。另外，对于病变分布不均匀、肺功能损坏较局限的患者以及急性加重期的COPD 患者，若使用肺功能对其进行病情评估，结果往往会存在一定的误差。最后，常规肺功能检查对呼吸训练及患者的配合度要求较高，若检查过程中患者配合不佳，常常会影响评估结果。

胸部CT 扫描联合后期软件定量分析用于COPD 的评估，可以很好的弥补单纯肺功能检查的不足。近年来，许多学者对肺功能正常的吸烟者和COPD 患者进行了大量的CT 定量分析研究，发现CT 定量测定的肺气肿和气道壁增厚情况与COPD 的诊断、治疗、临床特点以及预后等密切相关。本文将对近年来的相关研究及进展作一综述。

1 COPD的CT定量测定方法

1.1 肺气肿

1.1.1 平均肺密度 (mean lung density，MLD) MLD是所测肺野的平均CT 值，肺气肿患者肺泡被破坏，引起肺过度膨胀、含气量增加，影像学上表现为肺组织CT 值减低，故所测肺野的MLD 降低。研究发现，COPD 人群的MLD显著低于正常对照，且随COPD 病情的加重、分级的增高呈逐渐减低的趋势[3-4]。因此，MLD 可用于反映患者肺气肿的存在并对其严重程度进行评估。

但是，由于肺组织的CT 值是由肺内的气体、血液和肺组织等含量百分比共同决定的，因此MLD 反映的是肺野的综合密度。另外，该指标的测量值容易受到患者屏气情况等的影响以及肺内局限性密度减低性疾病如肺大泡等的干扰，而且对于病变分布不均匀的肺疾病评估价值较低。因此，MLD 并不能精确反应肺组织的病变程度和患者的病情状况。

1.1.2 全肺像素CT 直方图上第15百分位点对应的CT 值(the lowest 15th percentile of the histogram of attenuation values，Perc15) Perc15通常由密度直方图法获得，是反映COPD 患者肺气肿情况较为常用、可靠的指标。其反映肺气肿的主要方法为使用定量测量软件对胸部CT 图像进行分析后，将肺内所有CT 值的分布情况进行统计，以直方图的形式展现出来，并在直方图上选定某个点，低于这个点的区域被定义为肺气肿区域。由于低于阈值的区域被定义为肺气肿，因此阈值的取值很关键。Dirksen等[5]的研究中提示使用第10～20百分位数作为阈值较为理想。后期研究发现Perc15 是定量评估肺气肿情况的最佳指标[6]。Perc15作为定量评估COPD 患者肺气肿情况的指标，能很好的反映肺气肿严重程度，已被广泛用于临床研究。其取值越低，即越接近-1 000 HU，提示肺气肿越明显。

1.1.3 肺气肿所占百分比 (percentage of low attenuation area，LAA%) LAA%是通过阈值限定法测定得到的指标，即预先选定一个特定的阈值，由计算机自动计算出CT值小于该阈值的肺容积占全肺容积的百分比，即得到LAA%，该指标取值越低，提示肺气肿越明显。阈值的选取是使用LAA%进行肺气肿定量分析的关键，目前的研究中多采用-950 HU 作为阈值，研究发现-950 HU 是较为理想的阈值[7]。LAA%定义简单、易获取，而且已证实与肺功能及COPD 的发生、发展等密切相关，故常常被用于评估COPD 的肺气肿情况。

1.2 气道壁厚度 COPD 主要受累的部位是直径＜2 mm的小气道，但目前胸部CT 的分辨率尚不能做到直接对小气道进行精确的测量。因此，近年来许多学者试图寻找与小气道相关性较好的、可间接反映这些小气道病变情况的、便于精确测量的部位和指标。

近年来的研究发现COPD 患者的小气道重塑过程可能伴随有大气道管壁的重塑，并且某些级别的大气道管壁厚度可以间接反映小气道的病变情况。Nakano等[8]对22例因肺部结节行肺叶切除的患者进行研究，使用CT 定量测量管腔周长＞0.75 cm 气道的气道壁截面积占气道总截面积百分比 (percentage of wall area，WA%)，并对平均内径为1.27 mm 的小气道进行组织学测量，发现两者的WA%具有良好的相关性，并提出可以选取管腔周长为0.75 cm 或更大的气道，使用CT 定量测量其气道壁增厚情况，并采用其测量结果来评估小气道的气道壁增厚情况。

目前常用的反映气道壁增厚的指标包括：(1)气道壁厚度；(2)气道壁截面积 (wall area，WA)；(3)气道壁截面积平方根；(4)WA%； (5)管壁厚度与气道外径比值；(6)管腔周长为10 mm 的气道的管壁截面积平方根(the square root of wall area of a hypothetical airway with internal perimeter of 10mm，Pi10)等。在这些指标中Pi10是较为常用的、能够较好反映COPD 患者气道壁增厚情况的指标。近年来的多项研究证实COPD 与正常对照间以及COPD 不同等级间的Pi10存在显著差异，且Pi10与COPD患者的肺功能下降、生活质量和急性加重等具有良好的相关性。

2 CT定量测定法在COPD中的应用

2.1 COPD 诊断中的价值 对于COPD 的诊断，肺功能检查发现有持续气流受限，即吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second，FEV1)/FVC＜0.7是COPD 诊断的必备条件。但是对于早期COPD 患者，肺功能检查的敏感性较低，常常会造成漏诊和误诊。有研究发现，对早期COPD 患者进行肺功能检查，敏感度仅为28.6%，胸部高分辨CT 敏感度高达85.7%[9]。Orlandi等[10]研究发现以慢性咳嗽、咳痰为主要症状的早期COPD 患者，胸部CT 检查可发现其气道壁增厚指标WA%明显升高，然而这其中的部分患者并未发现明显的肺功能异常。Woodruff等[11]以当前或曾经吸烟而肺功能检查正常的人群为研究对象，使用胸部CT 定量测量受试者的肺气肿和气道壁增厚情况，发现有症状(CAT≥10分)的受试者与无症状或症状少 (CAT＜10分)者相比较，其气道壁增厚指标Pi10显著升高，肺气肿指标LAA%虽然无统计学意义，但仍高于无症状或症状少的受试者。Mohamed Hoesein 等[12]对2 021名接受低剂量胸部CT 检查以进行肺癌筛查的长期大量吸烟的男性人群进行研究，随访3年后发现，基线存在较厚的气道壁和较明显的肺气肿，即Pi10较高、Perc15较低的受试者，更有可能出现气流受限。

以上研究均提示胸部CT 定量测量用于COPD 的诊断，尤其是对于早期患者，可弥补肺功能检查在诊断方面的不足，更有助于COPD 患者的早发现、早诊断。

2.2 COPD 病情评估中的意义

2.2.1 肺功能与CT 定量测定 近年来，大量针对肺功能正常的吸烟者及COPD 患者的研究证实，CT 定量测量的肺气肿和气道壁增厚情况与肺功能具有显著的相关性。大量研究发现，评估COPD 患者肺气肿程度的较为经典的指标LAA%和Perc15，与FEV1、FEV1/FVC 等肺通气功能指标及DLCO 等肺功能弥散指标具有良好的相关性[13-15]。Ostridge等[16]的研究发现，COPD 不同分级的受试者其Pi10存在显著差异，且Pi10与FVC具有较好的相关性。

一些学者使用胸部CT 定量测定方法对COPD 队列进行随访研究，发现肺气肿和气道壁增厚与肺功能变化情况有显著的相关性。多项针对COPD 患者及肺功能正常吸烟者的研究发现，CT 量化的肺气肿严重程度与受试者肺功能下降速度之间存在显著相关性[17-21]。Mohamed Hoesein等[12]的研究发现，气道壁增厚和肺气肿越严重的受试者，FEV1下降速度越快，且更容易发展为气流受限。Ohara等[22]对83例男性COPD 患者进行4年的随访研究，发现受试者的WA%与FEV1下降速率之间呈正相关。

有些COPD 患者的肺部病变并不是均匀分布的，肺功能检查对于这类患者病情的评估具有一定的局限性，而随着CT 定量测定COPD 技术的发展，近年来的研究发现，肺气肿及气道壁增厚等病变的分布情况与COPD 的病情变化和预后有显著的相关性。一些横断面研究表明，具有相似肺气肿程度，但肺气肿在肺野内分布位置不同的受试者，其气流阻塞程度具有显著差异[23-24]。有研究发现肺气肿的分布与吸烟者的肺功能下降相关，且肺气肿主要分布在上叶的受试者，其肺功能下降速度明显高于以下叶分布为主的受试者[25]。

2.2.2 生活质量评估 COPD 患者以及某些肺功能正常的吸烟者常常会出现生活质量下降，表现出咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难等症状，出现活动能力下降等情况，严重影响了患者正常的学习、工作和生活。研究发现CT 定量测量的肺气肿和气道壁厚度指标与COPD 患者生活质量情况密切相关。

Grydeland等[26]研究发现，气道壁增厚情况与呼吸困难、咳嗽、喘息症状密切相关，肺气肿情况则主要与呼吸困难水平具有一定的相关性。Martinez等[27]的研究发现，气道壁厚度指标Pi10 和肺气肿指标LAA%均与圣乔治呼吸问卷 (St.George's Respiratory Questionnaire，SGRQ)独立相关，且Pi10 与SGRQ 相关性更显著。Charbonnier等[28]对肺功能正常的吸烟者和COPD 患者进行研究，发现Pi10与SGRQ 存在显著相关性，并建议使用Pi10评估肺功能正常吸烟者的气道受损情况以及COPD 患者的病情严重程度。Mair等[29]对以肺气肿为主要表型的COPD 患者进行研究，发现患者的生活质量与肺气肿分布情况相关，肺气肿主要位于上叶的患者，SGRQ 评分的总得分相对较高。

2.2.3 急性加重情况分析 COPD 控制不佳时常常会出现急性加重，COPD 急性加重可加速患者肺功能下降，导致活动能力减退、生活质量下降和死亡风险增加。研究发现CT 定量测量的气道壁增厚和肺气肿情况与COPD 急性加重具有显著的相关性，可用于预测患者急性加重的风险。Han等[30]的研究发现，气道壁增厚和肺气肿程度与COPD患者急性加重的发生频率相关，且气道壁增厚程度对急性加重的影响更明显，该研究还指出Pi10 每增加1 mm，COPD 的年度急性加重发生率增加1.8倍。

2.3 指导临床治疗 肺气肿和气道壁增厚是COPD 两个重要的病理表现，对于不同的COPD 患者以及同一患者的不同肺叶，这两种病理表现的分布情况具有一定的差异，有的患者以肺气肿为主要表现而气道壁病变不明显，有的患者则表现为慢性支气管炎型，主要以气道壁增厚为主，肺气肿表现不明显，对于这两类患者，治疗侧重点往往存在一定的区别。利用胸部CT 可以很好的对COPD 患者进行分型，并对各类型的严重程度及所占比例进行量化，从而针对性的选取较为精准的治疗方案，将更有助于COPD的控制。

研究发现以支气管炎为主要表现的患者，气道壁增厚更为明显，其急性加重的频率和程度显著增加，吸入激素和支气管扩张药物对该类患者的疗效较好[31-32]。而以肺气肿为主要表型的COPD 患者，气流受限程度更为严重，其支气管炎症状较轻，对该类患者使用抗炎药时效果较差，给予支气管舒张剂可以有所改善，极重度患者肺减容手术可能对其更有帮助[33-35]。研究发现对于肺气肿主要位于上肺的患者，肺减容手术可明显提高其生活质量、改善预后[36-37]。

2.4 在吸烟人群中的研究 长期大量吸烟是一个较为明确的与COPD 发生、发展有关的危险因素。已有多项研究证实吸烟与COPD 患者肺功能下降密切相关。近年来的研究发现COPD 患者的CT 定量测定指标与吸烟多少间存在较为密切的关联，且吸烟与气道壁增厚的关联更为明显。Charbonnier等[28]对2 000名当前或曾经吸烟者及46名从未吸烟者进行5年的随访研究，发现当前吸烟者的Pi10显著高于曾经吸烟者，随访期间停止吸烟的受试者Pi10明显降低，而在此期间开始吸烟的受试者Pi10 显著增加。Dijkstra等[38]对500名长期大量吸烟的男性受试者进行研究，使用低剂量CT 定量测定其气道壁增厚情况和肺气肿情况，发现在男性吸烟人群中，气道壁增厚与发展为气流受限的相关性显著高于肺气肿的影响。

2.5 其他相关因素的研究 随着近年来CT 定量测量在COPD研究中的广泛应用，研究发现CT 定量的肺气肿和气道壁病变情况除了与肺功能、生活质量、疾病预后等显著相关性外，还与多种因素有良好的相关性。

2.5.1 遗传 Patel等[39]对519例COPD 患者及这些患者的640名兄弟姐妹进行研究，发现先证者与其兄弟姐妹间的肺气肿和气道壁增厚程度均存在显著的相关性，提示气道壁增厚和肺气肿的发生、发展具有明显的家族风险。

2.5.2 性别 Grydeland等[40]的研究纳入了463例COPD患者和431名健康对照者，探讨CT 定量测量的肺气肿和气道壁增厚与性别的关系，发现无论是COPD 患者还是健康对照者，男性的肺气肿和气道壁增厚程度均高于女性受试者。Camp等[41]对688名吸烟人群进行研究，发现男性吸烟者的LAA% 和 WA% 均显著高于女性吸烟者。Martinez等[42]以1 053例COPD 患者为受试者的研究也得到了类似的结果。上述研究均提示CT 定量测定的肺气肿和气道壁增厚程度表现出男性高于女性的趋势，这可能与男性更易发生香烟烟雾和职业粉尘等有害气体或有害颗粒的暴露有关。

2.5.3 合并症 COPD 合并症是疾病发生、发展过程中合并存在的疾病，可以是与COPD 具有相似的危险因素或发病机制的疾病，合并症之间也可以相互影响，如支气管哮喘、肺癌、肌肉萎缩、骨质疏松症、焦虑和抑郁等疾病，对COPD 的发展、预后可产生重要影响。肌肉萎缩是COPD常见的合并症，研究发现该合并症与CT 定量测定指标具有一定的相关性。Rutten等[43]对452例COPD 患者及459名健康对照者进行研究，使用CT 定量测量肺气肿和气道壁增厚情况，并通过生物电阻抗评估基于去脂体质量指数的肌肉萎缩情况，发现患有COPD 的受试者中，去脂质量指数与LAA%呈负相关，所有受试者中，脂肪质量指数均与Pi10呈正相关。

肌肉萎缩与CT 定量测量指标之间存在良好相关性，提示COPD 不仅仅是呼吸系统疾病，也可影响全身的其余器官和组织，因此在针对性治疗COPD 的同时应重视合并症的识别和处理，可能更有助于COPD 的控制。

3 CT定量测定COPD的局限性

CT 定量测定COPD 患者的肺气肿和气道壁增厚情况，能够更加客观、精确的对COPD 进行定性、定量分析，对COPD 的诊断、病情评估、治疗指导及预后判断等具有重要的作用，弥补了肺功能检查的不足，具有较大的发展空间。但是，胸部CT 定量评估COPD 也存在一定的局限性：(1)这一过程将耗费大量的时间、人力和物力； (2)由于目前尚无统一、公认的测量标准，测量和计算结果可能会存在一定的误判；(3)CT 检查过程中，患者体位变化、吸气量、屏气情况等均可能对后期处理和指标评估产生一定的影响；(4)CT 检查相比肺功能等有一定的辐射损伤，部分患者不愿接受，故CT 定量测量在COPD 人群中的普及存在一定的难度。

4 CT定量测定应用于COPD的未来展望

胸部CT 定量测定COPD 患者及其高危人群的肺气肿和气道壁增厚情况，对于协助诊断COPD、评估目前病情、判断预后、指导治疗等方面具有不可替代的作用，但是也存在一定的局限性。因此，进一步探索、挖掘CT 定量测量在COPD 中的应用范围，解决应用过程中的局限，充分发挥定量分析的优势等，将有助于更好的服务于临床。

4.1 COPD 的早期诊断 CT 对COPD 早期诊断敏感度高，而且可发挥分型、定位、定量等优势，在COPD 的早期诊断方面将发挥较大的作用。对于存在长期大量吸烟或生物燃料暴露，无气流受限但有咳嗽、咳痰症状等情况，但肺功能检查尚未发现明显异常的COPD 患病高危人群，建议行胸部CT 定量检查，将有助于早期患者的检出，或是对这些高危人群肺功能下降以及进展为COPD 的可能性进行随访和评估，以便早期实施适当的干预，从而有助于减缓病情的发展。

4.2 COPD 的治疗指导和疗效评估 经过胸部CT 定量测量分析，表型不同、表型所占比例不同的COPD 患者对治疗方案的敏感程度也不同。因此，利用CT 对COPD 患者进行分型，并量化其肺气肿或气道壁增厚的程度、分布及所占比例，从而针对性的选取个体化治疗方案或是对治疗方案进行精确调整，也许更有利于COPD 的有效治疗和控制。

另外，对于已接受治疗的COPD 患者，尤其是早期阶段的患者，经过一段时间的治疗后，若采用肺功能检查判断疗效，变化不敏感，难以明确判断有无改善。可使用CT量化肺气肿及气道壁厚度情况，并与治疗基线情况进行比较，可更精确地判断治疗效果。

4.3 COPD 的病情评估和预后判断 CT 定量检测对COPD 具有准确分型、精确定位、严重程度定量等优势，而且肺气肿和气道壁增厚的多项定量测量指标与COPD 患者的肺功能、生活质量、急性加重情况等具有良好的相关性。因此，可充分发挥CT 定量测定法对患者目前病情严重程度和疾病预后情况的判断作用。尤其是对于病情较严重的患者以及急性加重期的人群，他们往往难以配合进行肺功能检查，CT 定量检查在患者配合度要求不高的前提下能够提供更为精确的评估指标，对于COPD 患者的病情评估和预后判断等方面将发挥巨大优势。

4.4 其他与COPD 相关因素的探索研究 已有研究发现CT 定量测定的肺气肿、气道壁厚度与年龄、性别、体质量指数、吸烟情况、遗传、炎症因子、合并症等具有不同程度的相关性。因此，进一步探索CT 定量测定指标与多种因素间的关联，也许有助于进一步揭示COPD 的发病机制及病理生理特点，为COPD 的诊断、治疗等提供良好的指导作用。

CT 定量测定技术结果客观、功能强大，可对病变情况进行定性、定位、定量评估，发展前景巨大。将其推广到临床，广泛应用于COPD 的诊断、治疗指导和疗效评估、病情评估和预后判断以及其他相关因素的研究等，将有助于更好的对COPD 进行诊治。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突