替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板诱发脑出血1例分析

郑 琪，张 帆，王国位

（1.69245部队医院，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆军区总医院心内科，新疆 乌鲁木齐 830000）

目前欧美及我国现行PCI指南均建议把替格瑞洛作为PCI术后的抗血小板聚集药物首选[1]。目前亦有很多研究表明，AMI患者急诊PCI术前使用负荷剂量替格瑞洛较氯吡格雷早期抑血小板聚集作用更显著，且不增加出血，胃肠道不良反应发生率低。我科在临床中严格按指南术后抗栓治疗，但近期临床中发生1例下壁ST段抬高型心肌梗死PCI术后采用替格瑞洛联合阿司匹林抗栓诱发脑出血病例，例经抢救无效死亡。临床中对更多患者的抗栓治疗方案选择显得尤为谨慎。以下是病史情况。

1 病 例

患者73岁男性，既往无“高血压、糖尿病、消化道溃疡、脑出血，脑率中”病史，于2020年1月4日3点20时突发胸痛不适，伴胸阅、气短，咽部发紧、大汗、左侧肩部放射痛，就诊我院完善心电图提示：窦性心律，Ⅱ、AVF导联ST段抬高型心肌梗死，V3R-V5RQ波形成，T波倒置，术前给予替格瑞洛180 mg+阿司匹林肠溶片300 mg吞服，急诊行冠脉造影前降支中段重度狭窄，右冠侧壁支完全闭闭塞，术后植入一校支架。入科查体提示：脉搏92次/分，血压：94/64 mHg，复查心电图下壁出现Q波，初步诊断:急性冠脉综合征 急性下壁ST段抬高型心肌梗死 急性右室梗死右冠支架植入术后。报病危，给予替格瑞洛90 mg+阿司匹林肠溶片100 mg双联抗血小板聚集、降脂、稳定斑块、营养心肌、改善微循环、扩容、升压及通便等对症支持治疗，患者胸闷、胸痛症状明显缓解。2020年1月5日0点58分夜间胸痛发作1次，持续数分钟，发作时心电图提示V4～V6导联ST段压低，给予扩冠治疗后缓解，于2019年1月8日00:29左右大便后卧床休息（稀软便），约数分钟后突然出现呕吐、多汗，急査头颅CT示右侧脑室出血。1：30分出现意识丧失伴呼吸节律改变，鼾音显著呼之不应，监护示心室率62次/分，测血压89/52 mmHg，血氧饱和度87%，患者呈昏迷状态，触诊皮肤厥冷，脉细数，左侧瞳孔散大固定，直径约5 mm，对光反射消失，右侧瞳孔直径约4 mm，对光反射迟钝，四肢肌张力低，双侧病理征（+），脑膜刺激征（+）。意识、呼吸一直未能恢复，瞳孔散大、对光反应消失，2020年1月8日02:13呼吸、心跳停止，心电图提示：心电活动静止，抢救失败，宣布临床死亡。

2 讨 论

患者排便后出现恶心、呕吐，继而出现意识丧失、瞳孔不等大，病理征及脑膜刺激征阳性，头颅CT确诊右侧脑室出血，诊断明确。在下壁ST抬高心梗PCI术后使用阿司匹林联合替格瑞洛抗栓方案中，我们虽无明确的数据统计，但临床中确实发现为数不少的微小出血，如鼻出血，牙龈出血等。该例致死性出血，患者既往无脑卒中、消化道溃疡及出血病史，依据目前指南，用药方案是安全和规范的。具体是何原因引起患者脑出血？主要考虑以下三点：（1）高龄患者对替格瑞洛敏感性高，90 mg维持剂量对于患者来说相对偏高，引起血小板高度抑制诱发脑出血？（2）研究表明使用替格瑞洛微小出血风险高，是否先出现微小血管出血不自知，或临床未发现而进一步诱发脑出血的可能？（3）患者小概率存在有脑血管畸形？因样本量小，本例脑出血患者可能是偶发事件，但在临床中不得不引起我们高度重视。

抗血小板是AMI治疗的核心策略，针对抗血小板治疗，尤其是二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制剂的选择及剂量，欧美最新指南给出了不同的建议，2012年欧洲指南建议行直接PCI者优先选择替格瑞洛而不是氯格雷，而2013美国指南则认为替格瑞洛抗血小板聚集作用较氯吡格雷无明显差异，美囯指南更为保守[2]。我国《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南》2019指出，对直接PCI(置入支架)患者，建议给予替格瑞洛180 mg负荷量以及90 mg每日2次的维持量；抗血小板策略同欧洲指南[3]。

在临床中我们常常发现患者对氯吡格雷的反应不同，相同剂量的氯吡格雷治疗后血小板聚集率存在很大的差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗[4]。有研究表明，虽然负荷剂量的替格瑞洛比氯吡格雷能更加有效的抑制血小板聚集，但在术后更换或不更换氯吡格雷以维持剂量治疗，替格瑞洛与氯吡格雷抗聚的作用无明显的差异性[5]。

替格瑞洛以良好的ADP诱导抗血小板，已证实比氯吡格雷有更好的临床适用性，血管梗塞性事件发生率明显降低。但180 mg的负荷剂量和90 mg的维持剂量引起微小出血比例明显增高，如何在抗血小板治疗中进一步降低出血风险。研究表明，小剂量替格瑞洛够显著降低陈旧性心肌梗死患者的心血管再发生风险，60 mg和90 mg 2/日的替格瑞洛在降低心血管死亡事件、心肌梗死和脑卒中的发生率无统计学差异[6]。甚至针对于＞70岁的老年人群更小剂量45 mg 2/日的替格瑞洛，能显著降低缺血性脑卒中的概率，且不增加出血风险[7]。但因样本量偏少，能否从使用替格瑞洛中得到心血管疾病的获益需要大规模的临床研究来证实。

综上考虑，在临床工作中ST抬高型心肌梗死PCI术后的抗栓治疗方案选择上，当然还应以指南为指导，但在用药前需全面评估患者的出血风险，对于出血风险高的患者（如70岁以上高龄），是否可考虑降低剂量使用，60 mg替格瑞洛是否可以成为合适的选择剂量？但国内此类研究样本偏小，随访周期也不足够长，还需要大规模临床试验得以证实。且现在60 mg替格瑞洛尚未上市，在今后的指导用药中，针对特殊人群能否大胆尝试使用替格瑞洛60 mg甚至45 mg联合阿司匹林抗栓治疗？还是保守性使用氯吡格雷？需要权威机构及专家给予指南及共识性建议。