戊型病毒性肝炎研究进展

2020-03-01谈海玉

临床医药文献杂志(电子版) 2020年2期

谈海玉

（西藏那曲市人民医院感染控制科，西藏那曲 852000）

基金项目：国家科技重大专项，重大新药创制-抗艾滋病病毒新药临床评价技术平台建设（2012ZX09303013）；国家高技术研究发展计划（863计划），病原微生物实验室溯源和人员防护关键技术的研究（2014AA021403）

戊型病毒性肝炎（viral hepatitis E，HE，以下简称戊肝或戊型肝炎），是由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）引起的消化道传染性疾病，流行主要集中在发展中国家，近年来发达国家发病情况也日趋严重，成为新近认可严重威胁全球公共卫生的问题。为加深对该病的认识，本文就戊型病毒性肝炎相关研究进展作扼要综述。

1 病原学

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）是一种无包膜的阳性单链RNA病毒，基因组有三个开放阅读框架（ORF1，ORF2和ORF3），目前认识到的HEV只有一个血清型，8个基因型，4个主要基因型能够感染人类。HEV2仅限感染人类，HEV1主要感染人类，但也有报道在猪中发现，HEV3、HEV4为人畜共患基因型，感染人和其他动物。不同基因型的HEV决定了其流行病学差异，HEV1主要分布于亚洲南部和中部、远东、北非和加勒比地区，并已经引起多次戊肝大流行。HEV2存在的国家相对较少，主要流行在墨西哥和西非，水源性传染与HEV1和HEV2这两种基因型完全相关。HEV3被发现发生在世界各地，包括美洲、欧洲、中国、日本，除了人类，HEV3已从种类繁多的动物物种中分离出来，与人畜共患的散发病例和慢性戊肝有关。HEV4也被称为“猪戊肝病毒”，主要流行于中国、越南、印度、印度尼西亚等亚洲国家，最近在中欧猪家畜中也被发现，此型常引起一些小型爆发。发达国家还报告了一些无疫区旅行史的散发性HEV4本土戊肝患者，且以超过40岁的中老年男性为多，考虑可能与宿主因素有关[1]。

2 流行病学特点

2.1 疫情情况及流行地区分布

据估计，全球每年大约有2000万新发戊型肝炎病例，330万例急性病例，5.66万例死亡，主要见于印度、东南亚、中东、中亚和非洲的一些发展中国家，目前流行率最高的地区是东亚和南亚，报道60%的戊肝感染和65%因戊肝造成的死亡发生在东亚和南亚地区[2]。近年来随着全球一体化、交通、旅游事业的发展，发达国家发病情况也日趋严重，在欧洲似乎更为常见，相关研究发现欧洲10%～50%的人口抗-HEV抗体阳性，每年有数以百万的人发生HEV感染，但只有其中一小部分感染者出现临床症状[3]。在流行地区HEV是引发急性病毒性肝炎最重要的病原体，在非流行地区HEV感染占急性病毒性肝炎的1%左右[4]。我国是戊肝高流行区，自2003年以来，我国戊肝发病呈上升趋势，因食物或水源污染致小型的爆发流行也均有报告，2014年全国共报告戊肝27943例、甲肝27457例[5]，戊肝发病率已经超过甲肝，在我国急性病毒性肝炎中居首位。

2.2 传染源

HEV最初被认为局限于人类，传染源主要是潜伏期和急性期早期患者，慢性期患者及HEV携带者作为传染源意义不大。近年来随着对HEV传染源研究的深入，发现HEV为人畜共患病，人类是天然的宿主，动物是HEV天然蓄池，体内扩增病毒以感染给人。猪和野猪是HEV最主要的自然宿主和主要传染源。除猪、野猪可感染HEV，其他非人灵长类动物，还有牛、羊、蝙蝠、单峰骆驼、雪貂、猫鼬、驼鹿、大鼠、兔子、鸡等也对HEV易感，可作为HEV自然宿主，虽然这些动物的HEV毒株与人类致病HEV毒株有密切关系，但作为传染源的作用尚未得到证实。

2.3 传播途径

HEV感染主要是通过粪-口途径传播，在许多发展中国家饮用受污染的水而引起水源性传播流行或小区域内的爆发感染，另外这些戊肝高发地区习惯将人及其他HEV动物宿主的粪便作为农产品肥料，增加了HEV粪-口传播的风险。

在发达国家，HEV主要以食物源性传播为主，通过食用受污染未煮熟的动物肉类产品而感染。表皮柔软的蔬菜、水果灌溉受污染的地表水也可能增加HEV传播风险。

由于通过食源性感染HEV者部分是无临床症状的，可能导致HEV蔓延。发达国家5%-50%的健康人群抗-HEV阳性[6]，HEV又不能完全在血液衍生制品中被灭活，欧洲有达10%的血制品戊肝病毒RNA检测阳性[7]，所以感染HEV而无临床症状的献血人员，对输血传播HEV有着重大意义。在欧洲和日本已有因输血传播HEV的案例报道。目前，德国已经开始使用核酸扩增技术（NATs）常规筛选献血者及器官捐献者，旨在防止输血传播HEV，以避免特殊人群因输血感染HEV而发生暴发性肝炎及慢性戊肝的严重后果[8]。但在发展中国家，开展这项技术费用昂贵，尚不能实现。

母婴垂直传播通常是通过宫内及围产期路线传播，报道在印度有23.3%～50%HEV感染的母亲，会发生垂直传播[9]，也有关于垂直传播的一些案例报道。没有可靠的数据表明，HEV可以通过母乳或乳腺传播。

关于人际传播一直存在争议，戊肝短期暴发流行多与污染水源有关，长时间的暴发流行可能与人际传播相关，人员手卫生不到位，水资源反复或交叉使用，增加了感染机会。虽然此种传播方式少见，但可能是家庭内零星传播HEV的方式。

HEV可能通过直接接触传播，一项研究数据表明，职业暴露的小农户猪肉生产者，卖猪肉者和屠宰场的工人，HEV抗体阳性率明显地高于普通人[1]，有学者认为接触猪的尸体有更高的感染风险，另外农民、猪兽医、林业工人、猎人等较一般人群HEV患病率增高。

最近还报告了男性同性恋中HEV性传播[10]。当然，目前对于HEV感染的准确的传播方式还存在争议，病毒感染的来源也不好确定，特别是散发病例，可能与患者自身的免疫力、卫生条件、生活水平等相关。

2.4 易感人群及高危人群

HEV人群普遍易感，感染后可获得一定的免疫力但不持久，免疫功能低下的患者再次感染HEV可能导致慢性化。临床HEV感染高风险主要为青壮年，男女发病无明显差异。在低流行区观察，发病者多生活在疟疾高发区，且以中老年男性患者发病率、病死率高。孕妇较一般人群易感HEV，可能与孕妇比一般人群就餐次数多，不注意安全的猪肉产品消费以及不良的生活、卫生习惯等有关。

另外，高危的职业接触人群、感染其他肝炎病毒、血吸虫肝病者与HEV感染呈正相关。也有研究表明HIV/AIDS与HEV感染呈正相关。

3 临床特点

大多数HEV感染者无临床症状，患者能快速清除病毒,20%的感染者出现临床症状，主要以青少年和成人为主（14～40岁），可能与儿童感染多为亚临床型有关，严重程度从亚临床到暴发性肝炎不等，病死率在0.5%～4%[11]。相比总体人口，2岁以下儿童感染HEV病死率也较高，在乌干达调查发现，2岁以下儿童患急性戊型淤胆型肝炎病死率为13%，高于6.9%的孕妇病死率[12]。

出现临床症状的患者，通常在4～6周自愈。有研究者认为，临床症状在一定程度上取决于感染的基因型，HEV1、HEV2主要表现为急性肝炎，HEV3、HEV4患者大多无临床症状，HEV1比HEV3临床症状严重，然而病毒的基因序列变化不能完全与HEV暴发性肝炎相联系[13]，可能与宿主本身因素相关。

戊肝进展到暴发性肝炎多发生在一些高危人群中如孕妇、老年人患有基础性肝脏疾病者及血液透析等免疫功能低下者，以及长期酗酒者，病死率高于其他肝炎病毒。尤其是孕妇感染HEV可能出现流产、早产、低出生体重和增加围产期的病死率，在怀孕后期可引起20%的病死率[2]。HEV感染可在胎儿和新生儿中导致严重的肝脏疾病和较高的病死率，感染而幸存的新生儿临床过程呈自限性与持久的病毒血症。在发展中国家每年可能会导致2400～3000死胎和许多新生儿疾病[14]。目前研究认为，导致孕妇与胎儿病死率较高的是HEV1，而在纳米比亚的一次戊肝暴发的研究中，HEV2基因型与孕妇母婴垂直传播、急性肝衰竭相关[15]，其他研究认为，可能母亲与婴儿彼此相关。孕妇感染HEV3出现严重的临床表现也偶有报道，但目前没有HEV3、HEV4基因型与孕妇病死率相关报告。除了病毒基因型，还可能与妊娠期免疫功能、激素水平等相关，但详细基础的病理机制尚未充分了解。有趣的是，在埃及等国，孕妇HEV不与病死率升高相关，主要与感染基因型致病力有关[1]。

一般认为超过6个月或更长时间在患者粪便、血液中应用RT-PCR检测到HEV则为慢性感染，也有建议免疫抑制患者HEV持续感染3个月以上尚不能自我清除病毒者视为慢性感染。戊肝进展为慢性化状态极少，主要在接受器官移植的患者中，报道50～60%器官移植者可发生戊肝慢性化，这些病例报道多数来自欧洲和美洲，在慢性戊肝患者中分离出来的基因型也是这些领域的主导基因型：HEV3。第一例HEV4的慢性戊肝患者最近在我国报道[16]，HEV1、HEV2与戊肝慢性化的关系未知。在器官移植的群体中，服用免疫抑制剂（如他克莫司）是一个重要的危险因素。此外，还有一关联条件就是免疫抑制，HIV/AIDS（CD4＜200/uL）合并戊肝慢性感染可产生严重的肝损并快速进展到肝硬化，也有淋巴瘤、白血病化疗患者戊肝慢性化的个案报道。慢性戊肝临床表现轻，肝酶轻度升高（100～300 U/L），但大部分慢性戊肝患者第一年内肝脏纤维化进展相当迅速，且发展为致命的终末期肝病，相比乙型及丙型肝炎病毒更具侵略性，可能与病人免疫抑制程度、感染时间和无法清除病毒相关。

戊肝有着广泛的肝外症状，急、慢性戊肝感染均可能发生，如急性胰腺炎、神经系统疾病（包括脑炎、多发性神经病、格林-巴利综合征、臂丛神经炎、近端肌病和重症肌无力）、肾功能减退、急性血小板减少和再生障碍性贫血、皮疹等。戊肝相关急性胰腺炎多表现为假性囊肿。出现神经症状可能与免疫介导反应或HEV直接感染脑部细胞有关，具体机制尚不清楚。肝外症状有可能持续到HEV病毒清除后，有报道称一肝移植患者血管炎、肠炎持续到HEV RNA转阴后[17]。

4 诊断

目前我国应用的检测方法大致分为两种类型，一是检测抗HEV IgM和IgG，即间接检测，此种检测法相对可靠，但宿主免疫功能低下时，可出现假阴性。二是应用免疫荧光法、免疫电子显微镜、PT-PCR技术在患者的血清、粪便、肝脏组织标本中检测到病毒蛋白质或核酸，即直接检测。免疫力低下患者，抗体产生延迟，患者持续的病毒血症，在这类人群中检测HEV RNA有重要的诊断价值。目前WHO就HEV RNA检测规定国际化标准和病毒载量使用基因3型，在慢性戊肝感染检测中广泛应用。

5 治疗

急性戊型肝炎通常情况下不需要治疗，发展为重症肝炎可按重症肝炎处理，FHF、肝硬化患者应考虑肝移植。对于器官移植的免疫抑制患者，需密切随访血HEV RNA载量、肝功能、肝脏硬度等，当持续病毒血症超过3个月不能自我清除，需要进行干预。减少免疫抑制剂的剂量甚至停药常作为第一次干预策略，这样大多数患者就能实现病毒清除，但这一方法是把双刃剑，在很难监控排斥反应的器官移植患者中不建议应用。操控免疫抑制剂病毒仍不能清除者，需考虑使用抗病毒药物治疗。目前针对HEV缺乏特效抗病毒药物，报道聚乙二醇干扰素a成功应用在肝移植后慢性戊肝患者中[18]，研究表明利巴韦林在免疫抑制的慢性戊肝患者中安全有效，在免疫正常的重症肝炎患者中也有效。最近法国对59例实体器官移植后慢性戊肝患者中使用利巴韦林单一疗法平均治疗3个月，在78%的患者中实现持续的病毒学应答[18]，患者肝功能恢复正常。若治疗4周病毒学无应答，应延长治疗期至少5个月[18]。利巴韦林使用剂量尚无一个令人信服的标准，但需根据患者血红蛋白及肾功能作调整，建议治疗剂量每天不应低于600 mg[18]。孕妇严禁使用利巴韦林。