二芳醚的合成反应研究概述

毕 康

（温州大学，浙江 温州 325035）

作为普遍的结构，二芳基醚部分存在于多种生物活性天然产物，重要的药物化合物和聚合物中[1]。其中最明显的例子是万古霉素[2]，仅当患者被革兰氏阳性细菌感染后，在用其他抗生素治疗失败后才使用。制备二芳基醚的传统方法是通过Ullmann型C-O 偶联方法。但是，该方法通常具有一些缺点，例如化学计量的铜试剂和所需的高温（通常高于210 ℃）[3]。

为了克服这些问题，提出了许多过渡金属催化的C-O 键偶联反应体系。主要进展在于铜和钯的应用。在不同的配体和金属盐的帮助下，使得其能够在温和条件下获得的二芳基醚。然而，对于钯而言，其缺点例如对产品的污染，高成本，毒性，对湿气敏感的性质以及结构复杂的难以购买的膦配体严重限制了其在工业和大规模生产中的应用。[4]此外，回收昂贵的催化剂仍然是一个问题。[5]同时，铜催化体系的缺陷是这些亚铜盐（例如CuBr，CuCl等）通常对空气敏感。通常为了保持这些亚铜盐的稳定性需要更苛刻的条件。尽管有报道使用相对稳定的铜盐，但再循环过程非常复杂。[6]因此，近年来发展一种新型有效的二芳醚合成方法引起了科学家们的广泛关注。采用一种绿色化学的方法成为广大化学工作者共同奋斗的目标。

二芳基醚在我们的日常生活和实验中都是非常常见的一种化学物质。它不仅仅可以在农业上可以作为杀虫剂，而且在我们的日常实验中，它也可以当作配体，给我们的实验带来便捷。

1 二芳醚合成反应研究进展

1.1 过渡金属参与类

2004年，法国蒙彼利埃公司的Marc Taillefer 课题组[7]报道了一种在特别温和条件下合成二芳基醚的有效方法。他们发现廉价配体可以非常有效地加速了芳基溴化物或碘化物与酚类的Ullmann 型偶联。在Cs2CO3和铜催化剂存在下，在乙腈中得到了一系列二芳基醚，产率很好。该反应能够容忍含有各种不同取代基的底物且空间位阻效应对反应的影响不大。

2006年，台湾国立中兴大学的Hsin-Hung Chen课题组[8]发现1,1,1-三（羟甲基）乙烷是一种新型，高效，通用的三齿配体，适用于铜催化的C-N，C-S和C-O 键的形成。已经证明这种便宜的和可商购的三齿配体可以促进芳基碘化物与酰胺，硫醇和酚的铜催化的交叉偶联反应，以良好的产率生成相应的产物。

2009年，剑桥大学的Stephen L.Buchwald 教授[9]报道了一种铁催化的酰胺、酚类、硫醇和炔烃的芳基化反应。一般来说，在135oC 的甲苯中，10%（摩尔分数）的铁盐与20%（摩尔分数）的配体（二胺或者二酮）结合在一起使用效果最好，催化效率达到最高。在N,N’-二甲基-1,2-二胺是优良的配体的作用下，使芳基碘化物的转化率达到最高。

2010年，Sun Hee Kwon 等[10]发现了一种多孔磁性Fe3O4，该金属材料在芳基氯化物和酚类的交叉偶联反应中能起到关键性的催化作用。在该催化剂的作用下，氯苯与苯酚之前发生交叉偶联反应，以很高产率得到二芳基醚类化合物。这种方法也为二芳基醚的制备提供了一个新的途径。

2012年，中科院长春应化研究所徐经伟课题组[11]描述了一种用于各种酚和芳基卤化物（包括氨基，酮，氰基，甲基，甲氧基，氟，氯和溴衍生物）之间的Ullmann 型C-O 偶联反应的有效方法。该反应所使用的催化剂铁酸铜（CuFe2O4）纳米粒子易于制造，空气稳定且成本低廉，只需使用外部磁体即可轻松回收催化剂。即使在存在敏感取代基的情况下，反应也可以成功进行。

2014年，Mehdi Khalaj 等[12}在没有任何表面活性剂的情况下合成了CuNPs。该纳米铜催化剂能够在无配体参与的情况下实现卤苯与苯酚之间的乌尔曼偶联反应，得到相应的二芳基醚。该方法具有产率高、方法简单、易于操作等优点。

同年，Zahra Razmi 等[13]将负载在ZnO 纳米粒子上的钯催化剂用于酚类或各种N-H 杂环与芳基氯化物、溴化物或碘化物的无配体参与的O-芳基化和N-芳基化反应。其作为一种新的可重复使用的多相催化剂，在有机合成中能催化构建C-O 键和C-N键。该反应不需要在N2或氩气的保护下进行且具有令人满意的产率。该催化剂还可以回收再循环几次，不会明显失去活性。

2016年，赫罗纳大学的Xavi Ribas 等[14]报告了一种有用的基于铜的催化剂的工具包，用于在使用芳基碘化物和溴化物的竞争反应中，对广泛范围的亲核试剂进行化学选择性芳基化。我们在这项工作中表明，各种酰胺的芳基化可以与胺（脂族或芳族）和酚衍生物发生芳基化正交反应。这种高的化学选择性可以通过使用不同的配体来控制，从而在温和的条件下产生所需的偶联产物。对于电子偏置的碘苯和溴苯亲电试剂，选择性趋势得以保持。

1.2 无过渡金属参与类

2006年，爱荷华州立大学的Richard C.Larock课题组[15]通过在CsF 存在下使这些底物与各种邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯反应，实现了一种高效的，无过渡金属参与的酚和羧酸的O-芳基化反应方法。该反应条件非常温和，芳基化产物的收率非常高，而且这种化学反应耐受各种官能团。

2011年，斯德哥尔摩大学的 Berit Olofsson 等[16]开发了一种温和且无金属参与的高效快速合成二芳基醚的方法。以传统金属催化的方法难易获得的邻位取代的二芳基醚在本反应条件下也能以较高的产率获得。其中卤代取代基，易于消旋的氨基酸衍生物和杂芳族化合物也是可以接受的。该方法在复杂分子的合成和制药工业中具有很高的实用性。

2012年，斯德哥尔摩大学的Berit Olofsson 课题组[17]报道了一种苯酚和羧酸与二芳基碘鎓盐之间的芳基化反应。该反应条件温和，不含金属，避免使用卤化溶剂，添加剂和过量试剂。在短时间的反应之后，以优良的产率获得产物。在亲核试剂和二芳基碘鎓盐中，空间位阻效应对反应没有太大的影响，通过该反应可以合成邻位取代和含有卤素的二芳基醚。随着二芳基碘盐高效合成工艺的最新发展，该试剂现在价格低廉，易于获得。由碘鎓试剂形成的碘杂芳烃副产物可定量回收并用于再生二芳基碘鎓盐，具有较高的原子经济性并对环境友好。

在2013年，斯德哥摩尔大学的Berit Olofsson课题组[18]报道了首例烯丙基和苯甲基醇与二芳基碘鎓盐的芳基化反应。该反应在温和、无金属条件下生成烷基芳基醚。二芳基醚以酚类化合物为原料来合成，产率很高。该反应在低温下在水中进行，避免了过量的偶联副产物。

2 结论和未来展望

二芳基醚是许多天然产物和生物活性化合物的常见结构特征。万古霉素和其他糖肽类抗生素以及含这种亚结构的抗艾滋病毒药物如氯肽的全合成受到了广泛的关注。尽管一个多世纪以来，人们一直致力于寻找有效的合成方法来取代此类化合物，但在生命科学和聚合物工业中仍难以获得取代的二芳基醚。

本章综述了二芳基醚合成的研究进展，为发展一种新型的合成方法提了参考价值；合成过程中廉价高效催化剂的使用和绿色环保的实验条件备受关注，因此，构建一种新型的绿色环保的合成方法显得尤为的重要。