纳米药物载体研究概述

张舒婷，吴华悦

（温州大学，浙江 温州 325035）

纳米粒子药物载体是纳米级的药物载体输送系统，许多药物由于其溶解性差、稳定性低、易于快速代谢、缺乏靶向功能、产生严重的毒副作用等缺点，造成药物难以充分利用。纳米粒子药物载体是纳米颗粒作为药物载体，纳米粒子利用自身的亲、疏水基团，分子间的作用力包括疏水、静电、氢键以及共价键作用对药物进行包载或吸附，形成稳定的内包药物的药物递送系统。纳米粒子粒径大小通常在1～1 000 nm 之间[1]。

使用纳米粒子作为药物载体可以增加不溶性药物的溶解度，提高药物的吸收率，提高药物的靶向控释能力，只在特定的环境中释放药物，可以减少药物对正常组织的损伤，并可防止药物过早降解[2]，具有重要的研究意义。

总结过去20年的研究，纳米药物载体材料的研究取得了巨大的进展。至今，纳米粒子相关技术已经得到了广泛的应用，例如孔二氧化硅、脂质体、聚合物胶束、金纳米颗粒等的应用。这种类型的药物载体通过扩散、渗透等方式控制小分子药物以恰当的速度和浓度在体内释放，以提高药物的功效并减小其毒副作用[3]。本综述着重于不同类型纳米粒子药物载体的研究进展及应用。

1 纳米粒子药物载体的分类

1.1 聚合物胶束类

聚合物胶束是由合成的两亲性嵌段自组装自发形成的一种具有良好稳定性的聚集体，通常两亲性嵌段共聚物在水溶液中以亲水和疏水达到平衡。其疏水端和不溶性药物之间通过分子间键合，亲水端通过将不溶性药物与水溶性环境分离开来，从而形成稳定的胶束。随着系统进入亚稳态，这些胶束相对稳定。KATAOKA 的研究小组是第一个提出将聚合物胶束用作药物递送系统的团队。

过去几年，关于聚合物胶束结构运用在药物载体方面的研究取得了巨大的进展，这些研究揭示了聚合物胶束作为药物载体的一些显著优势。与由胶束组成的低相对分子质量化合物不同，已知聚合物胶束具有“隐身特性”（血液中极长的循环），这一特性的获得与其较高的结构稳定性直接关联。发现即使没有诸如抗体的生物学特异性配体，聚合物胶束系统也可以增强肿瘤的积累。

聚合物胶束的药物控制释放是评估胶束效果的重要因素，智能型胶束可通过外部或内部环境的刺激来控制药物的释放，例如温度、pH、磁场、超声振动、光变化等。其中，光触发药物释放提供了一种操纵时空的方法，已经研究了在光刺激下从聚合物释放分子的一系列应用，特别是药物传递。光触发过程可分为光诱导聚合物的降解和聚合物的光致极性改变这两种方法。基于光敏聚合物的输送系统的设计取决于光敏基团作为聚合物结构的引入它的一部分可以吸收光以触发光化学反应，然后引起聚合物性质的变化。触发负载分子的释放通常可以通过触发聚合物或配体的降解或引入它们来实现聚合物中引起非极性转移的结构变化[4]。

1.2 纳米脂质体类

脂质体是利用磷脂双层膜组成的囊泡来包裹药物的药物传递系统。纳米脂质具有良好的生物相容性、易降解性、降解尺寸可调整和易修改等优点，是一种良好的药物载体，其粒径一般在2 000 mn 左右。纳米脂质体作为药物载体既可包封亲脂药物亦可包封亲水性药物。纳米脂质载体包封亲脂性药物以实现优秀的抗肿瘤作用，它可以改善药物传递途径的吸收，如胰岛素纳米脂质体、透皮纳米柔性脂质体和生物高分子药物等。经过亲水材料修饰脂质体表面后通过静脉注射可延长其循环时间，提高稳定性和药物靶向性[5]。在热敏的脂质体中包载药物可根据相关等离子体纳米颗粒的热响应释放药物，脂质体在正常人体温度条件下是稳定的，不会引起药物的释放。随着温度的增加，高于脂质体的相变温度时，脂质体开始融化，脂质双分子层流动性增加，其所包裹的药物得以释放。

药物载体的靶向性分为主动靶向和被动靶向，被动靶向的原理是由于物理或药理学因素增强了肿瘤部位的药物聚集，例如线粒体具有较大的跨膜电位，很容易将带正电的药物被动导入线粒体，从而实现线粒体靶向。主动靶向则是由于药物传递系统与细胞或组织成分之间的特异性结合所产生，与被动靶向相比，主动靶向能及时地将药物分子传递到特定部位，因此目前，主动靶向是一种具有巨大吸引力的靶向技术，许多研究者用甘草次酸、叶酸、透明质酸、多肽、抗体等主动靶向小分子修饰纳米药物载体[6]。

药物在体内传递到靶细胞，体现出主动靶向技术的优势，因为这种技术可以实现药物生物利用度最大化，减少药物对正常组织的毒副作用，这种优势使得主动靶向技术在肿瘤治疗方面具有极高的应用价值。多数抗癌药治疗效果并不明显，为了构建主动靶向药物载体，纳米粒子由特定受体和靶细胞上特定的配体结合。非靶向药物纳米颗粒对肿瘤具有选择性，其中不乏被批准用于临床的例子。由于肿瘤血管结构完整性差、管壁间隙较宽、淋巴回流缺失，被动靶向通过EPR 作用导致肿瘤组织内纳米药物载体特异性富集于肿瘤部位。这种高渗透和渗透（EPR）效应在许多情况下已被证实[7]。相比之下，主动靶向则可导致更高的药物肿瘤内累积，可导致更高的细胞内药物浓度。

1.3 介孔二氧化硅类

介孔二氧化硅纳米粒子具有稳定性高、表面积大、孔径可调、载药量大、生物相容性好等优点，是纳米粒子药物载体中最具潜力的一种。介孔二氧化硅通过改变实验配比，可以轻易调整二氧化硅的粒径、形貌和孔结构，并且可以与磁性粒子、靶分子、荧光分子等结合，组装成多功能药物传递系统，具有诊断、治疗、成像、等功能。介孔材料表面的一些活性分子，能够堵塞孔隙，控制药物分子在适当的时间释放，并具有对环境刺激作出响应功能。首次使用介孔二氧化硅研究环境刺激药物的释放由LIN[8]提出，介孔二氧化硅通过响应性纳米载体控制。JANG[9]等在载药介孔氧化硅表面修饰羧基功能化螺吡喃，羧基的疏水性可以将药物包封在孔内。紫外线照射下，螺吡喃结构改变，表面变成亲水基团，导致药物释放，从而达到治疗的目的。

1.4 金纳米颗粒类

金纳米粒子因其自身的独特性质在药物载体的研究中得到了广泛的应用。纳米粒子使简单的金硫醇生物偶联化学和表面功能化，治疗分子形成靶向配体或分子表面钝化处理增加了生物相容性和低毒性，除此之外，还可以通过对金纳米粒子的结构光学性质的控制来调节其结构，使得它们可以最大限度地吸收（λ≈ 650～1 350 nm）的近红外（NIR）光。此波长下的近红外光可实现理想的光热治疗，因为该波长的光有利于穿透健康组织到达含有金纳米颗粒的肿瘤组织中，并与紫外光相比能够有效降低对人体健康组织的光损伤。

目前已知用于纳米技术治疗癌症研究的纳米颗粒主要有脂质体、树枝状大分子、聚合物、量子点、碳纳米管、氟化碳、氧化铁、金纳米颗粒等。近10年来，应用金纳米粒子用于治疗癌症得到了广泛的关注，研究表明其在癌症治疗方面具有重要的应用价值和巨大的前景[10]。关于癌症治疗的金纳米粒子颗粒的应用可总结为4 个方面。

1）光热治疗。在光照射条件下，表面等离子体共振金纳米粒子表面电子被激发产生强烈的共振，在极短的时间内发生快速光热转换，金纳米粒子进入癌细胞的方法有很多种，如结合特异性抗体、理代谢转运，一旦金纳米颗粒进入细胞内便可进行自我组装，在细胞内形成大的囊泡，这种囊泡可以更有效地杀死肿瘤细胞。另外通过局部高温热辐射破坏细胞膜和细胞内蛋白质，亦可杀死肿瘤细胞，在41～47 ℃下条件下作用10 min 便可达到此效果[11]。

2）光动力治疗（Photodynamic Therapy,PDT）。PDT已成为癌症和其他疾病的重要治疗方法之一，光敏剂一般需要传递系统结合作用，因为大多数光敏剂具有高度疏水性，大多数科学家认为GNPs 可以提高不同光敏剂的单线态氧生成和提高光动力治疗效率，引起这一现象的原因可能是金属纳米粒子的表面等离子体共振。经报道，金纳米粒对癌细胞的杀伤能力主要是因为金纳米粒子的效率提高其给药效率，并且金纳米粒子还可以产生活性氧，与金纳米粒子介导的光热治疗结合。这种由光敏剂引起的光热治疗与光动治疗的结合，能够在不同部位的细胞组织中起重要作用。

3）增加细胞内光辐射的敏感度。这种效果实现的条件是千伏或兆伏电压，在体内或者体外都可实现[12]。米颗粒的浓度、大小、类型、细胞内的位置、使用的细胞和辐射所使用的能量等，决定了GNPs的放射增敏度。

4）作为药物载体。金纳米颗粒可以负载药物进入肿瘤细胞，多肽、叶酸、抗体等均可与金纳米颗粒结合，此时金纳米颗粒作为一种载体，可传递药物与基因进入肿瘤组织，并且通过上述光热效应来控制药物释放[13]。

2 结束语

随着纳米材料的迅速发展，越来越多的纳米药物载体被合成与应用到医药领域。关于未来纳米材料药物载体的发展，应该着重智能型纳米药物载体的研究，这类纳米药物载体可以通过感应病灶组织环境信息的变化，从而达到控释药物的目的。但纳米材料作为药物载体，在应用过程中仍存在一些问题有待解决，例如纳米粒子的不稳定性、生物分布不均匀、体内清除率低等，设计出理想的纳米药物载体仍然是亟待解决的难题。