富硒酵母与TACE治疗原发性肝癌临床疗效及安全性

程淑芳　刘伟文　惠俊国　程星遥

[摘要] 目的 观察富硒酵母与经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌的临床疗效并评价其应用安全性。方法 选择我院2016年11月～2018年5月收治的89例原发性肝癌患者为本次研究对象，按照患者入院后病床单双号分为单号45例为对照组，双号44例为观察组;对照组采用TACE，观察组在对照组的基础上加富硒酵母口服，2个月后对比两组患者疗效及安全性。 结果 血硒含量：治疗前两组比较差异无统计学意义（P>0.05），观察组治疗后血硒水平明显高于治疗前，与治疗前、对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P<0.05）;血清VEGF水平：治疗前两组差异无统计学意义（P>0.05），观察组治疗后明显高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），但与对照组治疗后比较相对较低，差异有统计学意义（P<0.05）;KPS评分：治疗前两组比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组下降幅度低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 富硒酵母联合TACE治疗原发性肝癌能够有效改善患者低硒状态，抑制血清VEGF水平，控制肿瘤进展，且无严重不良反应，安全性高，值得临床推广应用。

[關键词] 富硒酵母;经肝动脉化疗栓塞术;原发性肝癌;安全性

[中图分类号] R735.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）01-0104-04

Clinical efficacy and safety of selenium-enriched yeast and TACE in the treatment of primary liver cancer

CHENG Shufang   LIU Weiwen   HUI Junguo   CHENG Xingyao

Department of Radiology， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui   323000，China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of selenium-enriched yeast and transcatheter arterial chemoembolization（TACE） in the treatment of primary liver cancer and to evaluate its application safety. Methods 89 patients with primary liver cancer admitted to our hospital from November 2016 to May 2018 were selected as the study subjects. According to the patients bed number， the patients were divided into two groups， 45 cases in the control group and 44 cases in the observation group. The control group was treated with TACE. The observation group was treated with selenium-enriched yeast orally on the basis of TACE. The efficacy and safety of the two groups were compared after 2 months. Results Selenium content in blood： There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. The blood selenium level in the observation group after treatment was significantly higher than that before treatment， and that of the control group both after treatment， the difference was statistically significant（P<0.05）. Serum VEGF level： There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. The VEGF level in the observation group after treatment was significantly higher than that before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）， and was significantly lower than that of the control group after treatment and the difference was statistically significant（P<0.05）. KPS score： There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， the decrease of the observation group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Adverse reactions： There was no significant difference between the control group and the observation group（P>0.05）. Conclusion Selenium-enriched yeast combined with TACE in the treatment of primary liver cancer can effectively improve the selenium level in patients， inhibit serum VEGF level， and control tumor progression， with no serious adverse reactions and high safety， which is worthy of clinical application.

[Key words] Selenium-enriched yeast; Transcatheter arterial chemoembolization; Primary liver cancer; Safety

原发性肝癌系指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，为临床最常见恶性肿瘤之一[1]，因其起病隐匿性较强，潜伏期长，发展速度快，恶性程度高，容易侵袭与发生转移，临床预后差，患者往往在确诊后只有很短的生存期。外科手术是治疗原发性肝癌的主要手段与措施[2]，但早期症状不明显，很难做到早发现早治疗，虽然近些年针对高危人群与普通人群改进了筛查方法，提升了早期发现率，但是手术效果依然还有待提升，且术后并发症及高复发率也限制了手术的临床应用。因此，针对无法手术的患者只能通过化学治疗、介入治疗、放射治疗、免疫治疗来改善其临床症状，提升生存质量，延长生存期[3]。经肝动脉化疗栓塞术（Transhepatic arterial chemoembolization，TACE）是当前公认的非手术治疗原发性肝癌的首选治疗方法，其具有微创、靶向性高等优势，能够对肿瘤发展起到良好的抑制作用。但TACE治疗方法依然存在一定禁忌证，且对肝癌无法起到根治效果，复发率较高，因此，当前一般均采用联合应用其他治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2016年11月～2018年5月收治的89例原发性肝癌患者为本次研究对象，按照患者入院后病床单双号分为单号45例为对照组，双号44例为观察组。对照组中，男31例，女14例;年龄36～71岁，平均（52.4±4.1）岁。观察组中，男32例，女12例;年龄34～72岁，平均（52.6±4.3）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经过病理组织学确诊的原发性肝癌患者;②患者甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）≥400 μg/L时间超过1个月或AFP≥200 μg/L时间超过2个月者;③存在明显手术禁忌或拒绝接受手术治疗者;④经确诊未发现肝外转移者;⑤生存期预计≥3个月者;⑥患者主要脏器功能正常者;⑦患者自愿参与本次研究且签署知情同意书者。

排除标准：①患者合并严重心、脑、肾、血液疾病，存在严重感染，无法耐受治疗;②患者处于妊娠期、哺乳期;③患者过敏试验对本次研究所用药物存在过敏;④患者合并精神疾病，无法配合治疗;⑤患者正处于其他抗肿瘤疗程中或在其他相关治疗后时间不足3个月;⑥非自愿参与本次研究。

本次研究经我院医学伦理委员会批准开展，所有患者均对本次研究知情同意且自愿签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 对照组  采用TACE治疗，采用Seldinger法经皮动脉化疗栓塞，奥沙利铂（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093811）50 mg/m2+盐酸吡柔比星（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20045983）3050 mg/m2，采用超液态碘油0.2 mL/kg，常规治疗，术后常规保肝、抑酸、防感染治疗。4周为1个疗程，每个疗程可根据患者实际情况延后5～10 d，合计治疗2个疗程。

1.3.2 观察组  在对照组的基础上加富硒酵母（牡丹江灵泰药业股份有限公司，国药准字H1094 0161）口服，硒含量50 mg/片，6片/d，连续用药2个月。

1.4 观察指标

比较两组患者治疗前后血硒含量、血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、体力状况评分及不良反应情况。

血硒含量测定，治疗前、后清晨抽取空腹静脉血，采用岛津高效液相色谱仪（Essentia LC-15C，日本岛津制作所）进行测定;血清VEGF采用全自动酶标仪、全自动洗板仪（美国宝特公司），配套试剂：中性PBS洗涤液（武汉博士德生物工程有限公司），治疗前、后清晨抽取空腹静脉血，严格按照相关说明书进行测定;体力状况评分采用卡氏评分（KPS功能状态评分，以下简称KPS评分）[4]，KPS评分分值10～100分，根据患者实际情况进行评定，10分代表重危、临近死亡，100分代表正常、无临床正常与体征，分数越低代表患者情况越差。不良反应情况：主要包括在治疗过程中出现的恶心、呕吐、腹痛、发热、肝功能异常等，发现则记录。

1.5 统计学方法

本次研究数据均采用SPSS13.0软件进行数据处理分析，其中计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，进行正态分布測定，进行方差齐性检验，方差齐则采用t检验，方差不齐则采用秩和检验，所得统计学结果以P>0.05为差异无统计学意义，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血硒水平变化比较

治疗前两组患者血硒水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后对照组血硒水平与治疗前比较有所降低，但差异无统计学意义（P>0.05），观察组治疗后血硒水平明显高于治疗前，与治疗前、对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血清VEGF水平变化比较

治疗前两组患者血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后对照组VEGF水平与治疗前比较明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后血清VEGF水平明显高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），但与对照组治疗后数据比较，血清VEGF水平相对较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后KPS评分比较

治疗前两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者KPS评分数据均有所下降，观察组下降幅度低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗中不良反应情况比较

对照组治疗中发生不良反应11例，发生率为24.44%;观察组治疗中发生不良反应14例，发生率为31.82%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

硒是人体内一种不可或缺的微量元素，其是多种蛋白质、酶的重要组成部分。有研究发现，恶性肿瘤患者体内硒含量水平是远远低于正常人的，且在摄入硒元素不足地区，TACE治疗能够导致肿瘤局部缺氧恶性肿瘤发病率增加，且死亡率也会增加。有研究发现[5]，不同的硒化合物能够对肿瘤细胞增殖与促进、诱导肿瘤细胞凋亡产生不同抑制作用，纳米硒会对谷胱甘肽与硫氧还蛋白系统产生破坏作用，产生活性氧，从而发挥抗肿瘤效果。

原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤之一，具有高发病率与高死亡率，未经治疗患者存活率低于20%，经过针对性治疗后局限期患者生存率在75%以上[6]。TACE是当前公认原发性肝癌非手术治疗的首选方式，其是通过肝动脉使导管选择性进入供应肿瘤动脉，将化疗药物与栓塞药物注入其中，从而阻塞肿瘤供应血动脉，促使肿瘤组织因缺血坏死[7]。当前有许多研究报道证实VEGF介导下的肿瘤血管再生是TACE疗法的重要影响因素之一[8-9]，TACE疗法在阻塞肿瘤供应血动脉后，在局部缺氧环境下，会促使肿瘤分泌产生VEGF，从而建立新血管，导致肿瘤的转移、复发[10]。因此，在充分发挥TACE临床价值的同时找寻抗血管生成与直接灭杀肿瘤细胞，毒副作用小的药物，配合TACE进一步提升疗效，是目前急需解决的问题。

本次研究结果显示，治疗前两组患者血硒水平差异无统计学意义，治疗后对照组血硒水平与治疗前比较有所降低，但差异无统计学意义，观察组治疗后血硒水平明显高于治疗前，与治疗前、对照组治疗后数据比较差异有统计学意义，这是因为硒是人体必须的微量元素[11]，富硒酵母是一种补硒药物，通过口服可以有效提升体内硒水平。本次研究结果显示，治疗前两组患者血清VEGF水平差异无统计学意义，治疗后对照组VEGF水平与治疗前比较明显升高，差异有统计学意义，观察组治疗后血清VEGF水平明显高于治疗前，差异有统计学意义，但与对照组治疗后数据比较血清VEGF水平相对较低，差异有统计学意义。这与目前报道结果符合，原因为原发性肝癌患者经过TACE治疗后，动脉血供减少，局部环境缺氧而刺激释放大量VEGF，但是观察组治疗后VEGF水平低于對照组，这可能与以下因素相关：①抗氧化作用[12];这是因为硒的抗氧化作用机制是目前普遍认为作用于肿瘤的机制。自由基是引发细胞突变导致癌变的主要因素之一[13]，谷胱甘肽过氧化物酶是一种重要的自由基清除剂，而硒是谷胱甘肽过氧化物酶的必要组成成分，能够在一定程度上消除过氧化物的氧化性损伤，其次还能够充分利用谷胱甘肽的还原作用达到抗氧化性损伤的目的。②调节机体免疫功能;恶性肿瘤的发生与转移与机体的免疫功能关系十分密切，有研究[14]发现硒能够对机体的免疫功能产生影响，机体内硒水平过低会引发免疫功能下降，适当补充硒含量能够提升机体淋巴细胞活性与增殖能力，从而增强抗肿瘤作用[15-16]。③介入致癌物质代谢，促进凋亡;致癌物质能够引发遗传DNA发生突变从而致癌，硒能够作用于致癌物，使其活性下降，从而肿瘤基因突变性下降;同时，硒能够诱导细胞循环蛋白出现改变，对半胱氨酸蛋白酶直接活化，从而破坏细胞分裂周期，促使DNA合成下降，促使肿瘤细胞凋亡[17]。本次研究结果显示，治疗前两组患者KPS评分比较差异无统计学意义，治疗后两组患者KPS评分数据均有所下降，观察组下降幅度低于对照组，数据比较差异有统计学意义，这说明对原发性肝癌患者开展TACE治疗同时联合富硒酵母，不会对患者体力状态造成不良影响[18]。同时，本次研究发现两组患者在治疗过程中均出现不同程度不良反应，但是未出现严重不良事件，不良反应的发生可能与化疗药物本身所致的不良反应相关[19-20]，说明富硒酵母联合TACE治疗原发性肝癌不会产生严重不良事件，治疗方法是安全可行的。

本次研究中探讨了硒与肝癌之间的密切关系，当前对于硒及其化合物能够抑制肿瘤发展已经达成共识，但是机体需要硒含量，补充硒剂量，硒对不同肿瘤的作用还有待进行深入研究。

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（收稿日期：2019-03-09）