DCAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的效果与预后影响因素分析*

范玉芳， 郑翠苹

温州市中心医院血液化疗科(浙江温州 325000)

髓细胞性白血病根据其发病情况可分为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)，是一种累及造血干细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓或外周血中髓系细胞增殖、PH染色体或(和)bcr-abl融合基因阳性为主要特征[1]。随着医学的发展，以造血干细胞移植联合化疗技术成为目前AML治疗的主要手段，且取得了重要进展[2]。此外，以免疫治疗为靶点的肿瘤靶向治疗也在AML治疗中广泛应用[3]。但临床中对于复发难治性AML的治疗始终是血液科面临的难题之一[4]。有学者指出二次移植或采用供体的淋巴细胞输注可能有较低治愈的可能性，但临床证据尚不充分[5]。CAG方案即由阿糖胞苷(Ara-c)+阿克拉霉素(Acla)+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合组成的将化疗、诱导分化和诱导凋亡治疗有机结合方案，是AML治疗的主要方案之一。但已有研究[6]显示，其对复发难治性AML的治疗效果低于对一般AML的治疗。近来研究[7]显示去甲基化药物如地西他滨或阿扎胞苷可逆转癌细胞DNA甲基化过程，诱导癌细胞凋亡。已有研究[8]单用地西他滨治疗老年AML取得一定疗效。因此，将地西他滨联合CAG方案组成DCAG化疗方案，治疗复发难治性AML，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以本院2015年1月至2018年1月收治的60例复发难治性AML并接受DCAG化疗方案的患者为观察组，男39例，女21例，年龄35～70岁，平均(58.68±2.20)岁，FAB分型：M19例，M216例，M419例，M58例，M68例；选取我院同期收治的50例复发难治性AML并接受CAG化疗方案的患者为对照组，男27例，女23例，年龄37～72岁，平均(59.31±2.11)岁，FAB分型：M17例，M213例，M414例，M57例，M69例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断、纳入及排除标准 诊断标准：复发难治性AML的诊断参照中华医学会血液学分会2011年发布的《急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南(2011年版)》中的诊断标准[9]进行。AML的形态学分型参考FAB 分型标准[10]。纳入标准：(1)经骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学及分子学检测明确诊断AML[11]；(2)符合复发难治性AML诊断标准[9]；(3)入院时未接受其他化疗方案治疗；(4)年龄在30～75岁之间；(5)既往无明显肝肾功能异常及相关药物禁忌证；(6)签署知情同意书。排除标准：(1)就诊时正在使用包括化疗在内的其他针对白血病的系统性或局部性治疗；(2)对化疗治疗无法耐受者；(3)有严重感染性疾病者；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)有严重肝肾功能不全者，或合并其他心、脑等严重疾病者；(6)有精神疾病或其他病情危重者。

1.3 治疗方法 对照组给予CAG化疗方案：G-CSF 300 μg/d，皮下注射，第1～14天；Acla 20 mg/d，第1～4天；Ara-c 10 mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，第1～14天。观察组在此基础上加用地西他滨(齐鲁制药有限公司，规格：50 mg/支，国药准字：H20140050)15 mg/m2静脉滴注1次/d，第1～5天，28 d为1个周期。两组患者用药均4周1个疗程，治疗2个疗程。两组患者化疗期间均予以常规支持治疗，化疗结束后隔天监测血常规和肝肾功能；同时，给予保护肝功能和心功能等支持治疗；对发生细菌性感染者给予抗生素治疗。

1.4 观察指标及疗效判定标准 化疗前行血常规、肝肾功能、骨髓细胞学常规检查；化疗期间每2 d行血常规复查、每周复查肝肾功能；严密观察患者症状，每一疗程化疗结束后检测骨髓细胞学变化，1个疗程后疗效达到部分缓解但未达到完全缓解的患者，重复1个疗程相同化疗方案后再进行疗效评价。治疗后随访2年。

疗效判定标准：根据血液病诊断及疗效标准[12]评价。完全缓解(CR)：(1)临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，可正常生活；(2)血常规：血红蛋白(Hb)≥100 g/L(男)或Hb≥90 g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109g·L-1，血小板(Plt)≥100×109g·L-1，外周血白细胞(WBC)分类中无白血病细胞；(3)骨髓细胞学分析：原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型、原始细胞+幼稚单核细胞或原始细胞+幼稚淋巴细胞≤5%，红细胞及巨核细胞系正常。部分缓解(PR)：(1)临床、血常规中有一项未达到完全缓解者；(2)骨髓细胞学分析：原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型、原始细胞+幼稚单核细胞或原始细胞+幼稚淋巴细胞>5%而≤20%。未缓解(UR)：(1)临床、血常规中至少有一项未达到完全缓解者；(2)骨髓细胞学分析：原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型、原始细胞+幼稚单核细胞或原始细胞+幼稚淋巴细胞>20%。总有效率(TR)=(CR+PR)/总例数×100%。

生存期评价[13]：以中位无进展生存期(PFS)、中位总生存期(OS)进行评价。PFS是指从患者接受DCAG方案治疗开始至出现疾病进展的时间，或因任何原因出现死亡时的时间。OS是指从患者接受DCAG方案治疗开始至患者死亡或观察截止时间。早期肿瘤缓解：是指从患者接受DCAG治疗8周后复查评价达PR者。

对观察组患者治疗预后影响因素如性别、年龄、病因、初诊时血常规中WBC、Hb、Plt水平、初诊时骨髓原始细胞比例进行比较分析。

不良反应：观察两组患者治疗期间恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损伤、皮肤黏膜及神经毒性等不良反应发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件，计量资料采用t检验；疗效评价采用非参数检验；分类计数资料采用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组TR为65.00%，高于对照组的46.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 疗效影响因素分析 观察组共60例患者中位年龄为65岁，男39例(65.00%)，女21例(35.00%)；用药依从性好的35例(58.33%)；血液不良反应1～2级者39例(65.00%)，3～4级者21例(35.00%)；治疗前病程<12个月的23例(38.33%)；初始WBC水平低于100×109·L-1者39例(65.00%)，初始Hb低于正常水平者32例(53.33%)，初始Plt降低者37例(61.67%)；初始骨髓原始比例降低者33例(55.00%)；符合早期肿瘤缓解者30例(50.00%)。单因素分析显示，年龄、用药依从性、血液不良反应、治疗前病程、初始WBC和Plt、骨髓原始细胞比例与患者TR有关(P<0.05)。见表2。

2.3 两组PFS和OS比较 两组患者随访，观察组患者PFS和OS均较对照组延长，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组不良反应比较 治疗过程中，两组均未见因不良反应而停药者。与DCAG方案相关的最常见不良反应是皮肤痤疮样病变，发生率为38.33%，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。与常规化疗方案有关的不良反应，如以白细胞下降为表现的骨髓抑制、肝功能损伤、恶心、呕吐及神经毒性等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

复发难治性AML是一类因骨髓造血干细胞发生变异而导致的血液系统疾病，其恶性程度较高，病情严重，通常以骨髓象中处于原始阶段的骨髓细胞和幼稚细胞数量增多，且上述细胞不能进行正常的增殖、分化、凋亡等细胞程序，导致造血系统障碍，临床中以不明原因的反复贫血或出血，伴或不伴感染性病灶为特点[14]。由于本病起病急骤，发病之初则出现骨髓原始细胞、外周血WBC等比例显著增高，导致血液系统严重障碍，故不同于其他类型的白血病[15]。本病早期病死率高，总体生存期较短。

随着对白血病发病机制、疾病进程及临床研究的不断深入，其治疗手段也逐渐增多，目前治疗中以去甲基化药物、分子靶向药物、化疗等应用较多[16]，但仍面临较多问题，如上述药物仍不能有效降低早期较高的病死率，发病后复发率仍偏高。研究[17]显示，约30%的AML会发展成为复发难治性慢性髓系白血病。现代研究[18]证实，复发难治性慢性髓系白血病主要以bcr-abl融合基因的形成为主要分子机制，其表达的bcr-abl蛋白具有超过正常水平的络氨酸激酶活性，可通过激活多条通路干扰造血干细胞增殖和凋亡。因此，针对复发难治性慢性髓系白血病的研究一直是血液肿瘤研究领域的热点。

表2 DCAG方案化疗疗效影响因素分析 例(%)

表3 两组患者PFS和OS比较 月

表4 两组患者不良反应比较 例(%)

以第1代络氨酸激酶抑制剂伊马替尼的问世为代表，慢性髓系白血病的治疗进入新的阶段。但临床中仍有部分患者出现原发性或继发性耐药，治疗效果欠佳，且部分患者出现血细胞减少、关节痛、肌肉痛等严重不良反应。地西他滨即脱氧氮杂胞苷，是美国食品药品监督管理局(FDA)于2006年批准上市的药物，作为DNA甲基转移酶抑制剂最先只是用于治疗骨髓增生异常综合征，但因该药疗效确切，毒性不良作用相对较小，逐渐应用到AML的治疗中[19]。一项临床多中心随机对照试验(RCT)研究[20]显示，应用地西他滨治疗AML 485例，其早期的病死率可降至9%，且其临床CR率较单纯的应用Ara-c化疗具有更明显优势。但也有研究[21]显示，在目前已经报道的单独应用地西他滨治疗的大样本研究中，地西他滨治疗AML的远期效果仍不明显，因此有临床研究开始尝试应用地西他滨联合其他化疗药物治疗复发难治性AML，并显示出积极的治疗前景。基于此，本研究应用地西他滨和传统的CAG方案联合应用，组成DCAG化疗方案，观察其对复发难治性AML的疗效，结果显示与单纯CAG化疗方案比较，DCAG方案可显著提高疗效，其达到CR的人数较对照组升高，且中位PFS、中位OS时间均较CAG组延长，提示DCAG不仅可提高化疗疗效，同时可延长患者生存时间，这对于疾病的治疗和恢复提供基础。

在对影响DCAG化疗治疗复发难治性AML的因素进行分析后，本研究显示，患者年龄、用药依从性、血液不良反应、治疗前病程、初始WBC和Plt、骨髓原始细胞比例与患者TR有关。随着年龄的增长，机体免疫力逐渐降低，且罹患恶性肿瘤侵袭，更加导致抗病能力下降，故一定程度上影响DCAG化疗方案的疗效。服药依从性是影响药物作用发挥的重要因素，一项针对老年AML的研究[22]显示，服药依从性可明显影响糖胺聚糖方案的疗效，依从性差的患者其远期生存率明显下降。本研究显示，用药依从性好的患者，其TR的比例较用药依从性差的患者明显提高，与上述研究结果一致。同时本研究显示，治疗前不同水平的WBC、Plt、骨髓原始细胞比例等因素与患者疗效相关，考虑其原因仍与机体免疫力有关，恶性肿瘤患者免疫力降低，上述细胞的水平下降，导致其罹患本病的风险升高。一项针对DCAG治疗初次诱导失败的AML研究[23]显示，治疗前WBC、骨髓原始细胞等水平越低，其疗效越差，与本研究结果一致。

接受DCAG治疗时，不良反应中仅皮肤黏膜痤疮样病变比较有差异，而其他不良反应比较无差异，提示DCAG治疗复发难治性AML的疗效确切，不明显增加胃肠道、神经毒性等不良反应。

综上所述，DCAG化疗治疗复发难治性AML疗效显著，不良反应可耐受，年龄、用药依从性、血液不良反应、治疗前病程、初始WBC和Plt、骨髓原始细胞比例可能是影响疗效及生存预后的因素。