前哨淋巴结阳性早期乳腺癌患者腋窝淋巴结处理状况分析

杜 欢，吴耀禄

(延安大学附属医院腺体血管外科,陕西 延安 716000)

自1894年Halsted乳腺癌改良根治性手术开创而来，腋窝淋巴结的清扫ALND一直是乳腺癌患者治疗和护理管理的标准。但不管是现在还是过去，ALND对于临床工作者来说都是一个负担，因为ALND可能会导致上肢水肿、疼痛和神经损伤等并发症。前哨淋巴结是最早接受肿瘤转移的第一站淋巴结，SLNB应用于乳腺癌中，很大程度上避免了并发症的发生，且对预后没有明显的影响。中国抗癌协会指南中提到，SLNB可作为腋窝分析的评估手段，可以准确的预测腋窝淋巴结的状况[1]。对于临床腋窝淋巴结阴性的患者，SLNB可以替代ALND，从而避免或者减少手术并发症的发生。对1～2枚前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者，也可以选择性的替代ALND，从而改善患者的生存质量。但仍有一些临床试验持争论意见，在这篇综述中，通过查阅文献及临床试验，对前哨淋巴结阳性早期乳腺癌患者是否可免除ALND进行阐述。

1 1～2枚前哨淋巴结的转移是否可以免除ALND

美国外科医师协会肿瘤学组(ACOSOG)Z0011试验研究旨在评估原发肿瘤≤5 cm、临床腋窝淋巴结阴性、1～2枚前哨淋巴结阳性乳腺癌保乳手术患者是否可免除ALND，将满足条件的患者分为腋窝清扫组和不清扫腋窝组，术后均要进行全乳放射治理，其中放射治疗的剂量没有明确说明。中位随访9.25年，两组患者的局部复发率、无病生存期(disease free survival，DFS)、总体生存率(overall survival，OS)无统计学差异[2]。但对于前哨淋巴结≥3个出现转移或者术中发现肉眼可见的转移淋巴结，仍强烈推荐行ALND。同时代的Ⅲ期AMAROS试验通过评估前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者腋窝放射治(Axillary radiotherapy,ART)与ALND治疗效果。研究共入组4806例早期、临床淋巴结阴性、肿瘤侵犯范围多达5 cm的乳腺癌患者，其中1425例腋窝淋巴结活检阳性，744例接受ALND，而681例接受ART。2014年发布的初期数据(中位随访6.5年)结果显示，两组间5年腋窝复发率ALND组为0.43%(4/744);ART组为1.19%(7/681)，5年DFS和OS均无明显差异[3]。2018年在第41届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,来自荷兰研究者公布了III期 AMAROS试验的10年随访数据。研究结果[4]显示，在早期乳腺癌前哨淋巴结活检阳性的患者中，可以考虑腋窝放射治疗替代ALND。10年累积腋窝复发率:ALND组0.93%(7/744);ART组1.82%(11/681)。两组的10年DFS和OS仍未见显著性差异。在随访中发现，上肢水肿的发生在ART组显著低于ALND组，但ART组对侧乳腺癌发病率较高，但绝对数量较少，研究者认为并不能确定放疗是否能够引起对侧乳腺癌发病率的升高。

总的认为，腋窝放疗对于早期前哨淋巴结阳性的患者是一种更安全的选择，可以替代ALND。有学者考虑，对于前哨淋巴结有着不同的转移类型，对于微转移的病例是否也可以免除ALND。IBCSG 23-01[5]是一项随机、多中心、非劣性的III期临床试验，入组的标准为临床腋窝淋巴结阴性、原发肿瘤大小≤5 cm、前哨淋巴结活检有一个或者多个淋巴结微转移(≤2 mm)，分为ALND组和非ALND组。中位随访5年，5年生存率在接受ALND组为84.4%(95%CI：80.7%～88.1%，在非ALND组为87.8%(95%CI：84.4%～91.2%)。类似的结果在临床试验AATRM 048/13/2000[6]中也有报道。作者得出的结论是，对于前哨淋巴结微转移的早期乳腺癌患者，选择性的前哨淋巴结清扫完全可以控制局部和远处的复发，而对生存率没有明显的影响。只要患者接受传统的BCS全乳放疗和全身辅助治疗，就不需要进行腋窝清扫。这些大型试验清楚地表明，对于微转移的前哨淋巴结受累的患者，ALND是不合理的，即使在没有放疗的情况下不进行腋窝的清扫也不会影响生存率。关于中位随访10年的IBCSG23-01试验结果研究证实，no-ALND在无病生存方面并不逊于ALND，在DFS与OS均无明显差异，从而证实了ALND在前哨淋巴结微转移性患者中并不是完全被接受[5]。对于前哨淋巴结阳性早期乳腺癌患者腋窝进一步的处理，有学者认为，ACOSOG Z0011试验并不能完全被认可，通过分析该试验入组病人均为接受保乳手术、多数患者激素受体阳性、70%患者肿瘤大小≤2 cm等相对复发风险相对较低的病人，这样可能会使得研究结果整体区域复发率偏低。尽管如此，随着随访时间的延长，对于早期乳腺癌、临床腋窝淋巴结阴性、1～2枚前哨淋巴结转移接受保乳手术的患者免除进行ALND的观点被越来越多的学者接受。一项关于Z0011、AMAROS研究、IBCSG 23-01等大型试验的统计分析，通过对前哨淋巴结阳性患者比较其腋窝处理方式(ART或者ALND)，认为对于临床腋窝淋巴结阴性前哨淋巴结阳性的患者可在不行ALND的情况下安全的进行治疗。迄今为止，研究SLNB安全性和有效性的最大随机对照试验开端之一的是NSABP B-32试验[7]，8年随访结果显示SLNB和ALND在DFS、OS和局部控制方面未见显著差异。让我们认识到SLN技术应该标准化，该研究也证实了SLN阴性可避免ALND，严格入组标准(T1-2，cN-，保乳+放疗)是主要前提，以提高生活质量。基于上述研究，在中国抗癌协会诊疗指南(2019)版、St.Gallen共识及NCCN指南中推荐满足标准的早期乳腺癌患者可以不进行ALND。但对于接受乳房切除术出现前哨淋巴结转移的患者，是否可以不进行ALND呢？POSNOC试验[8]针对保乳手术和乳房切除术患者的产生的这一问题将会给出答案，这项研究将对1～2枚前哨淋巴结阳性的患者进行随机分组，一组是接受化疗和内分泌治疗的全身辅助治疗，另一组是在接受全身辅助治疗的基础上加上腋窝治疗(包括腋窝清扫或者腋窝放疗)。目的是明确接受腋窝治疗是否对癌症扩散到一个或两个淋巴结的患者有好处。是否可以进行腋窝的降级处理，需等待POSNOC试验结果进行明确。

2 腋窝放疗是否可以替代ALND及区域放疗的影响

放射肿瘤学家对没有进行腋窝清扫手术的前哨淋巴结阳性患者是否需要进行腋窝放疗的不确定性加剧了这一争议。ACOSOG Z0011试验没有纳入预期放疗质量保证计划[9]。26%的患者有详细的放射治疗记录。对这些记录的中央回顾显示，11%的患者根本没有接受放疗，50%的患者接受全乳腺照射，包括腋窝I区和II区淋巴结，19%的患者接受第三野的定向局部淋巴结放疗。虽然这些结果并不表明局部淋巴结照射对1～2枚前哨淋巴结阳性患者是必要的或有益的，但它们表明在选定的患者中可能是一个合理的选择。根据AMAROS研究说明腋窝放疗可以替代ALND，相比较于ALND来说，可显著降低的并发症发生率，降低淋巴水肿的风险，但这并不是意味着所有的前哨淋巴结阳性的患者均需要接受放疗，在腋窝没有接受过治疗的情况下ACOSOG Z0011试验也描述了腋窝放疗的益处。临床资料表明，乳腺癌是一种放射敏感性疾病。接受保乳手术后，即使是在低风险的患者中都没有发现可以省略放射治疗的亚群，相反在多数患者中，放射治疗会转化为总体生存益处。保乳手术后的辅助放疗可以将乳腺复发的同侧风险降低至少3倍，并将任何疾病复发的风险降低至少一半，从而显著提高总体的生存率[10]。有研究报道，保乳手术和乳房切除术后腋窝的处理是有差异的，对于发现1～2枚前哨淋巴结阳性选择术后放疗的患者，可以省略ALND。对于年轻、淋巴血管侵犯、高分级或者肿瘤大小>2 cm等具有高危因素的患者，进行乳腺切除术后放疗可以降低局部复发率及死亡率[11-12]。

最近的研究报道了区域局部淋巴结照射能改善结果，这进一步加剧了关于1～2枚前哨淋巴结阳性患者腋窝保护的争论。加拿大国家癌症研究所[13]临床试验组MA.20对1832例患者进行了临床试验，结果显示，在保乳手术和腋窝清扫术后，除全乳照射外，局部淋巴结照射不仅减少了局部复发，而且DFS有统计学意义上的改善，总体生存率有提高的趋势。区域放射治疗的其他研究结果，包括欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)22922-10925随机试验对淋巴结转移接受保乳疗法+腋窝淋巴结清扫患者的单纯乳房放疗与乳房+淋巴结放疗进行了比较，提出综合的局部-区域治疗可能有助于提高整体生存率。表明淋巴结放疗可使局部区域复发和转移性乳腺癌显著减少，放疗10年后总生存相差1%～2%。选择性锁骨上淋巴结放疗降低了10年的锁骨上/锁骨下复发率，在丹麦随机试验乳腺癌切除术后放疗的绝经后患者中，复发率从4.2%降到了1%。一项关于乳腺癌区域淋巴结辅助放射治疗的荟萃分析[14]中提出，对内部乳房及内部锁骨上区淋巴结的附加区域放疗在在统计学上显著改善了I、II、III期乳腺癌的DFS、无远处转移生存期和总体的生存率。无论采用哪一种放疗技术，淋巴结的放射治疗都会增加对心脏的剂量，但在逐渐提高的现代辐射技术操作下，使心脏或者肺等收到的辐射剂量已将大大低于以前的水平，在临床实践中，风险和收益需要在个体的基础上加以考虑。

3 新辅助治疗前后前哨淋巴结活检的应用

近几十年来，新辅助化疗在乳腺癌中的应用越来越多，目的主要是使得肿瘤缩小，降低肿瘤学分期，能够实现保乳手术或者更高的病理学缓解率(pathological completion remission，pCR)来提高患者的生存质量。然而，新辅助的使用引起了关于腋窝最佳手术治疗的争议。几项多中心前瞻性试验研究了SLNB在腋窝淋巴结阳性患者中应用的可行性。ACOSOG Z1071研究[15]是一项多中心试验，主要评估新辅助后SLNB对最初腋窝淋巴结患者应用的有效性，纳入的患者大部分为N1期的患者，SLN的检出率为92.8%，假阴性率为12.6%，没有达到设定的假阴性率≤10%的研究目标。SENTINA研究[16]结果也显示，cN1期降至cN0期的病例中，SLN为80.4%，假阴性率为14.2%，同样没有达到假阴性率7%的预设值。SN FNAC研究[17]也是纳入较多的是N1期患者，三项试验均显示出较低的SLN检出率和较高的假阴性率。造成新辅助治疗后SLNB假阴性率较高的原因可能是肿瘤细胞阻塞了淋巴管或者新辅助治疗影响了淋巴管的回流等，为了保证新辅助治疗后实施SLNB的有效性，提高SLNB的检出率和降低假阴性率是至关重要的。SENTINA研究结果中显示当使用联合示踪(核素+染料)方法时，SLNB检出率增高为87.8%，单用放射性核素SLNB检出率为77.4%，检出1枚前哨淋巴结时假阴性率为24.3%，检出2枚时为18.5%，检出超过2枚时降为10%以下；可以看到随着检出SLN数目的增加，其假阴性率也在下降。ACOSOG Z1071研究结果也显示[18]，应用双示踪技术时SLN的检出率为93.%，高于单使用染料78.6%或者放射性核素91.4%。在ACOSOG Z1071研究中提出一种可以降低假阴性率的方法是在最初诊断腋窝淋巴结阳性时在阳性结节放置夹子，在手术中切除带夹子的结节，假阴性率可明显降低[19]。如何在手术中准确的找到标记的夹子并切除，针对此问题提出的靶向腋窝淋巴结切除术(targeted axillary dissection，TAD)，病例数据证明的较少，准确性有继续待完善。一项基于荷兰人群的大型研究表明[20]，在过去的十年中，接受新辅助治疗的患者ALND显著减少。

综上，切除的SLN≥3个、染料及放射性示踪及双标记法及有待完善的TAD技术，提高了SLN的检出率同时降低了假阴性率，可以对接受新辅助后的患者提供了SLNB的有效性，但要严格限定适应症为新辅助后的cN1期降至ycN0期的患者。

4 我国对腋窝处理问题的讨论

对于免除ALND的各项大型试验结论，国内医生是否认可及接受。国内学者通过调查问卷的方法分析ACOSOG Z0011试验在中国乳腺外科医生实践中的影响程度，发现在中国医生对于ACOSOG Z0011试验的认知程度和接受程度都比较低。由于ACOSOG Z0011试验的实验对象是西方国家患者，是否对于亚洲人群也同样适用呢？国内有研究[21]依据Z0011试验的入组标准，收集了194例前哨淋巴结阳性的患者，其中只有77例符合Z0011试验的标准只做SLNB，117例患者不符合需要做ALND。发现在ALND组患者出现腋窝淋巴结转移的比例要明显多于SLNB组,NSLN阳性患者比例也高于SLNB组,差异均有统计学意义(P<0.05)。认为利用Z0011的入组标准，可以筛选出预后较好、相对低危的患者，这部分患者可以接受只接受SLNB，而高危患者仍要行ALND。同样，认为接受保乳符合ACOSOG Z0011、IBCSG 23-01入组条件的可免除ALND，或者可以参考AMAROS研究，考虑腋窝放疗替代ALND。

5 结论

腋窝处理对乳腺癌患者主要作用是疾病的分期，随着乳腺癌治疗的进展，在精准治疗医学理念下，ALND不再是腋窝的唯一的腋窝处理方式。SLNB已经成为早期乳腺癌临床腋窝淋巴结阴性患者的标准治疗方式。满足Z0011试验、IBCSG 23-01入组条件的病人可以不进行ALND，或者考虑腋窝放疗替代ALND。区域淋巴结的放疗对患者的生存有益，可权衡利弊使用。新辅助治疗前腋窝淋巴结阴性的可在新辅助后行SLNB。新辅助治疗前腋窝淋巴结阳性在新辅助后转为阴性，满足SLNB≥3个、双示踪方法条件的可以考虑SLNB。对新辅助治疗前后腋窝淋巴结都为阳性的，推荐继续使用ALND。关于早期乳腺癌前哨淋巴结活检问题，正在进行的CSBrS-001多中心研究将会带来重大改变。

早期乳腺癌腋窝的处理在精准医学模式下，既不能过度治疗为患者带来并发症的痛苦，也不能减免治疗影响生存率，需要结合患者的意愿、心理、一般情况及肿瘤学治疗等各种因素，需要多学科进行处理，为乳腺癌患者的生存提供更有益的治疗方案。