阻塞性睡眠呼吸暂停与肺栓塞的病理机制及预后的研究进展

阳婷婷 余勤

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的特征是睡眠期间反复发作的上呼吸道阻塞，导致机体间歇性缺氧和睡眠碎片化。越来越多的证据表明，未经治疗的OSA是静脉血栓栓塞(VTE)中的重要且独立的危险因素，例如深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)[1]。OSA促进血栓栓塞发生的可能致病机制包括血管内皮功能障碍，血液高凝性，血小板功能异常，血流淤滞及交感神经系统活化等[2]。有研究已经证明，OSA是肺栓塞(PE)首次发作或者再次复发的危险因素，一些研究数据也表明OSA可能与急性肺栓塞的不良预后有关[3]。

一项荟萃分析表明，在患有静脉血栓栓塞的患者中，出现中度至重度OSA的患病率较高[4]。静脉血栓栓塞患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病率增加的机制非常复杂。研究表明，VTE有3种主要的病因：血管内皮损伤，血流淤滞和血液高凝性[5]。研究证据表明OSA可通过升高血液中纤维蛋白原水平，增强血小板活性和降低纤维蛋白溶解能力来促进高凝状态，这可能导致静脉血栓栓塞(VTE)性疾病的发展[4，6]。此外，血液高凝状态随着OSA严重程度的增加而增加[7]，并在实验中可被持续的气道正压通气(CPAP)治疗所逆转[8]。

肺栓塞是静脉血栓栓塞中最严重的并发症之一，阻塞性睡眠呼吸暂停在急性肺栓塞的存活者中非常普遍[9]。研究发现OSA与急性PE患者的肺动脉血栓负荷，疾病严重程度和生存率显着相关[3]。OSA是PE再次复发的独立危险因素[10]。血浆D-二聚体水平升高表明抗凝治疗停止后PE复发，D-二聚体浓度与OSA的严重程度直接相关[11]。肺栓塞合并OSA的患者需要更高剂量的抗凝剂以将INR(国际标准化比值)维持在目标范围内[2]。

OSA与血栓形成可能的病理机制

一、血液高凝性

间歇性缺氧(以及与肥胖OSA患者相关的持续性缺氧)会通过转录因子低氧诱导因子(HIF)-1的激活，来参与下游基因通路的调控，首先激活的是由转录因子nuclear-kB(NF-kB)调控的炎症途径。NF-kB因子介导编码炎性细胞因子，肿瘤坏死因子，趋化因子，粘附分子和促凝血因子的基因表达纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1和组织因子途径抑制剂(TFPI)[12-14]。在缺氧的血管内皮细胞中，组织因子(TF)的产生增加，而凝血酶调节剂(凝血酶诱导的抗凝途径中C蛋白活化的辅助因子)被抑制，从而使止血系统失去平衡[12]。一些研究表明OSA与全血高凝性、血细胞比容增加、血液粘度增加、凝血因子(包括接触因子[FXIIa]，前转变速稳定因子[FVIIa]、凝血酶和抗凝血酶、纤维蛋白原和von Willebrand因子[vWF])浓度升高、血小板活性增强，纤溶活性受损和组织因子血清水平升高之间存在显着关联[15]。OSA患者中特征性的间歇性缺氧引起血液中多种凝血因子表达异常，从而导致血液处于高凝状态，静脉血栓栓塞的可能性增加。

二、交感神经激活和血管内皮损伤

OSA可引起夜间交感神经活性增强和血液中儿茶酚胺水平升高，这可能是血液中血小板聚集增加的继发因素。与OSA相关的缺氧，高碳酸血症和血压升高是内皮功能损害的因素。内皮素水平的升高导致血管收缩、血浆粘度和血细胞比容增加、血管横截面减小[16]。最近Millar等在OSA患者中描述了一种与交感神经系统相关的内皮功能障碍的新机制：神经源性动脉血流逆行。这种血流逆行起源于骨骼肌中交感神经系统的过度活化，导致明显的局部血管收缩并引起动脉血流逆行。尽管该数据尚未得到证实，但作者认为这种逆行血流本身是内皮损伤的原因[17]。

间歇性缺氧(IH)同时可引起血管氧化应激并产生活性氧(ROS)。ROS水平的增加可引起血液中粘附分子产生增加、白细胞过度活化以及系统性炎症产生。缺氧诱导因子和核因子-κB的作用可导致血管内皮细胞凋亡，从而引起血管内皮损伤和凝血功能障碍[18]。

三、血小板活化

间歇性缺氧(IH)可通过增加血小板反应性和诱导凝血相关蛋白的表达而直接影响血小板的功能[19]。血小板在止血和血栓形成中起着核心作用，血小板反应性会影响血液粘稠度[20]。在一些OSA患者中发现了促凝血因子可溶性CD40配体(sCD40L)和可溶性P-选择素(sP-选择素)的水平升高；sCD40L和sP-选择素的水平与夜间低氧应激和夜间唤醒的程度显著相关，在睡眠期间通过CPAP治疗可降低近50%[21,22]。sCD40L和sP-选择素在血液凝固的早期出现在血浆中，是血栓形成状况的指标。CD40配体(CD40L)在血小板表面表达并由活化的血小板分泌。它引发血管壁的炎症反应，形成血栓，加速硬化斑块的形成[23]。P-选择素是白细胞募集的主要粘附分子，是参与IH引起血管重塑过程中所必需的因子。可溶性血小板P-选择素是刺激血纤维蛋白沉积的有效血栓前介体，膜结合性血小板P-选择素可形成血小板-白细胞聚集体[20]。这些分子以正反馈机制激活血小板，引起血栓形成。

四、血流淤滞

OSA患者在低氧的诱导下，刺激肾脏产生和释放的促红细胞生成素(EPO)明显增加，导致血液中的红细胞数量增加，促使血液的黏滞性增加，同时也加剧了红细胞之间的黏附作用。此外，OSA患者夜间多尿、多汗及张口呼吸使睡眠中水分丢失较多，导致晨起时血液相对浓缩，也可引起患者晨起血液黏滞度增高，造成血流动力学的改变[24]。血液瘀滞，血流速度减慢，静脉血栓形成风险增加。

OSA引起急性肺栓塞患者不良预后

已有研究表明，与呼吸暂停-呼吸不足指数(AHI)<15/h的患者相比，AHI≥15/h的肺栓塞患者年龄更大，且有明显的肾功能和心室功能不全，肌钙蛋白I和D-二聚体水平也明显升高，住院时间明显更长，肺栓塞严重程度评分显著升高[25]。与AHI<15/h的患者相比，患有中至重度OSA的患者出现低血压或心源性休克的概率更高。其原因可能有以下几点，首先，AHI≥15/h的患者比AHI<15/h的患者年龄更大。在以往的文献报道中，发现患有肺栓塞的老年患者的血流动力学不稳定和晕厥概率更大，这可能与高龄患者心肺储备功能减少有关。其次，中至重度OSA综合征患者夜间血氧饱和度降低的风险更高。OSA患者的急性肺栓塞会进一步使血氧饱和度的降低。严重的低氧血症可能会导致血液动力学不稳定，因此可解释中至重度OSA患者中患高危肺栓塞的比例更高[9]。

右心室功能障碍是肺栓塞患者死亡的主要原因。OSA不仅引起血液血栓形成风险增高，可能还会影响右心功能。OSA患者中右心功能下降较常见[26]。OSA与血氧饱和度降低，高碳酸血症，胸腔内压力波动以及睡眠期间肺动脉压升高有关，这些病理改变都会影响右心室功能。右心室功能的损害与OSA的严重程度相关，且这种损害可通过持续的气道正压通气治疗逆转[27]。右心功能不全(RVD)与急性肺栓塞患者的短期和长期预后不良有关[2]。已有研究证明AHI≥15/h的肺栓塞患者，入院时NT-proBNP水平显著升高，这可能表明RVD是由于肺动脉血栓负荷增加所致。患有OSA的PE患者更可能出现晕厥和心肌损伤症状，这可能是由于右心衰竭或低氧血症引起的。在AHI≥15/h的患者中，简化的肺栓塞严重程度指数(sPESI)得分明显更高。此外，患有OSA综合征的急性PE患者住院时间明显更长。这些发现都表明，与没有相关睡眠障碍的患者相比，急性PE在OSA综合征患者中的临床表现可能更为严重[28]。

在AHI≥15/h的患者中，慢性肾衰竭，左心功能受损或其他心肺疾病等伴随疾病的发生率也明显更高。慢性肾衰竭已被报道与急性肺栓塞的短期预后不良有关，慢性肾脏病的病史是PE患者30 d内死亡的危险因素。在有慢性肾脏病病史的肺栓塞患者中，死亡率比没有慢性肾脏病病史的患者高4.93倍[25]。

OSA与血液高凝性有关，睡眠期间反复的血氧饱和度下降会增加循环激活的凝血因子，增强血小板活性和降低血纤维蛋白溶解能力从而使血液处于高凝状态[29]。研究发现与没有相关呼吸睡眠障碍的受试者比，AHI≥15/h的肺栓塞患者血浆中D-二聚体值明显更高。D-二聚体升高表明可能存在血液高凝性，并且与口服抗凝剂治疗中止后VTE复发的风险增加有关[30]。因此，OSA可能在使急性PE的临床过程复杂化中起作用[28]。

OSA是一种影响全身多个系统的疾病，是静脉血栓形成的独立危险因素，目前最有效的治疗方法是持续正压通气(CPAP)治疗。有研究表明，用CPAP治疗OSA可降低清晨的von Willebrand因子(vWF)水平以及夜间的抗血友病因子(FVIII)和前加速素易变因子(FV)水平[8]。经过CPAP治疗后，患者体内血小板活化降低，机体低氧应激状态和内皮功能的损伤减轻，炎症因子的释放减少，气道炎症及水肿降低，气道稳定性增加[31]，这些说明，CPAP可以降低血栓形成的风险。急性肺栓塞是临床上常见的急危重症，充分认识这2种疾病的相关性，及时准确地对患者病情进行评估，并采取合理有效的预防及治疗措施是拯救患者生命的关键。