新生儿高胆红素血症光疗不良反应研究进展

冯 霄 综述 童笑梅 审校

1.北京大学国际医院儿科（北京 102206）；2.北京大学第三人民医院（北京 100191）

新生儿高胆红素血症是新生儿期最常见的疾病之一，约60%的足月新生儿及80%的早产新生儿生后出现黄疸，如不及时治疗，严重的高胆红素血症可能会发展为急性胆红素脑病或核黄疸，导致不可逆的神经系统后遗症甚至死亡。自20世纪50年代以来，光疗被广泛用于新生儿高胆红素血症的治疗，可有效降低血液中未结合胆红素水平，减少交换输血疗法的使用率及胆红素脑病的发生率。早期研究发现，光疗会造成新生儿发热、腹泻、皮疹、低钙血症及青铜症等一些短期不良反应，但这些不良反应会随着光疗停止而迅速消失，因此传统观点认为，光疗是一种安全性高、不良反应少的疗法。而近年来关于积极光疗引起的超低出生体质量儿病死率增加，及其潜在的临床致癌风险等，引发了对于光疗安全性的质疑。因此，了解光疗不良反应及其发生机制、规范光疗应用具有重要的临床意义。

1 光疗不良反应发生机制

1.1 氧化应激

研究发现，光疗后血清总抗氧化能力（total plasma antioxidant capacity，TAC）显著下降，而脂质过氧化的代谢产物——丙二醛显著增加[1-3]。以往研究证实，胆红素是一种非酶内源性抗氧化剂，低浓度的胆红素可清除活性氧中间体，减少氧化应激对细胞的损伤，生理性黄疸是新生儿出生早期抵抗活性氧的一种保护机制[2]。当血清总胆红素<20 mg/dL时，TAC与胆红素水平之间存在显著正相关[1]。光疗后胆红素水平降低会减弱新生儿的抗氧化能力，但是胆红素仅占TAC的2.4%[2]。还有研究发现，光疗后过氧化氢酶、还原型谷胱甘肽、维生素C、尿酸等TAC 的其他成分也较前明显下降[4-5]。此外胆红素是一种光致敏剂，吸收光能后的光激发分子可利用其能量将分子氧转化为高活性的自由基[6]。

新生儿特别是早产儿的抗氧化能力有限，容易发生氧化应激损伤。氧化应激参与支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变和颅内出血等多种新生儿疾病的发生[7]。在显著高胆红素血症的情况下，光疗的利大于弊，而对于易发生氧化应激损伤的早产儿，预防性使用光疗应持审慎态度。

1.2 DNA损伤

研究表明，光疗可致新生儿外周血淋巴细胞的姐妹染色单体交换频率显著增加，且不同光疗强度之间无显著差异[8-9]。碱性彗星试验证实，光疗后外周血淋巴细胞DNA 损伤显著增加，损伤与光疗持续时间呈正相关[10-11]。中性彗星试验法也证实，光疗组细胞DNA 双链断裂水平显著增高，将这些细胞孵育24 小时后，光疗组细胞凋亡率也显著增加[12]。p53、BCL-2和BAX基因表达是影响细胞凋亡反应的信号。p53是重要的抑癌基因，当细胞DNA 受损又不能得到修复时，P53蛋白表达诱导细胞凋亡；BAX、BCL-2共属于BCL-2基因家族，BCL-2是细胞凋亡抑制基因，而BAX基因编码的BAX 蛋白不仅拮抗BCL-2 的抑制凋亡作用，并具有促进细胞凋亡的功能。研究证实，光疗后P53蛋白表达增加[11]，血浆BCL-2蛋白水平显著降低，BAX基因表达显著上调[13]。

与成人相比，新生儿的DNA修复能力较低。随着时间推移，累积的DNA损伤可导致细胞基因修饰，进而发生变异甚至癌变。但由于以上研究未进行长期随访，光疗引起DNA损伤的时效还需进一步探索。

2 光疗不良反应

2.1 积极光疗增加超低出生体质量儿死亡风险

美国一项大型多中心随机试验纳入了16 个新生儿研究中心自2002年9月至2005年4月出生的1 974例超低出生体质量儿，随机分为积极光疗组与保守光疗组，其中积极光疗组的胆红素阈值为出生体质量501～750 g婴儿≥5 mg/dL，751～1 000 g婴儿生后第1周≥5 mg/dL，第2周≥7 mg/dL；保守光疗组胆红素阈值为出生体质量501～750g婴儿≥8 mg/dL，出生体质量751～1 000 g婴儿≥10 mg/dL。在对出生体质量501～750 g婴儿的亚组分析中发现，与保守治疗组相比，积极光疗组在校正18～22月龄时的神经发育障碍（失明、严重听力损失、中或重度脑瘫、心理或精神运动发育商低于70分）发生率低，但病死率增加[14]。研究者后续又进行了贝叶斯分析进一步验证，积极光疗增加出生体质量≤750 g的超低出生体质量儿的死亡风险。以生后24 小时使用机械通气和FiO2表示基础疾病的严重程度，在出生体质量≤750 g的机械通气婴儿中，神经发育障碍风险减少被较高的死亡率抵消，积极光疗增加病死率的后验概率为99%[15]。积极光疗增加出生体质量≤750 g的超低出生体质量儿的死亡风险可能是由于这些婴儿的皮肤薄，容易透过光线，引起细胞膜的氧化损伤造成。因此，对于出生体质量在501～750 g的超低出生体质量儿，必须考虑死亡风险增加会抵消积极光疗的益处。

2.2 过敏性疾病

胆红素作为内源性抗氧化剂保护婴儿免受氧化应激损伤，并促进Th2/Th1的转化，此外光疗还引起细胞因子水平的变化，增加TNFα、IL-1β和IL-8等Th2促炎因子的产生，降低IL-6水平，促进向Th2细胞转化[16]。环境因素（包括光疗）所致的Th2/Th1转化异常可导致许多儿童期及成年后的过敏性疾病。

有研究分析1990年1月1日至2003年6月30日在瑞典出生并存活至2005年7月1日且曾使用抗哮喘药物单胎儿童（61 256例）的围生期数据与所有单胎儿童（1 338 319例）的数据发现，新生儿黄疸和/或光疗是12 岁前发生哮喘风险的决定因素，控制混杂因素后，黄疸和/或光疗的优势比保持在1.30（95%CI1.16～1.47）。但由于是回顾性资料分析，哮喘的诊断基于是否使用抗哮喘药物，可能与真正的哮喘诊断有差异；此外由于记录数据不足，没有分析实际胆红素水平，而光疗是黄疸的主要治疗方法，故很难区分哮喘是由黄疸还是由光疗所致；结果也还受母乳喂养、母亲是否患有哮喘等其他因素的干扰[17]。另一项纳入7项研究共101 499例1～12岁儿童的系统综述显示，新生儿高胆红素血症和/或光疗后的哮喘、过敏性鼻炎的发生概率显著增加，但纳入的研究均为观察性的，其产生的证据级别“非常低/低质量”[18]。由于伦理问题，很难对黄疸患儿进行随机临床研究。

最近一项新加坡的前瞻性队列研究显示，未发现光疗与儿童期湿疹、鼻炎和早发性喘息相关，由于没有收集未接受光疗新生儿的平均胆红素峰值，也没有光疗强度和持续时间等数据，因此无法分析不同胆红素水平及光疗与过敏性疾病的效应关系[16]。另一项美国北加州的回顾性队列研究发现，胆红素中等升高（9～17.9 mg/dL）的婴儿在儿童期更容易发生哮喘，而胆红素峰值≥18 mg/ dL的婴儿，这种关联并不存在，由于胆红素峰值水平与哮喘风险之间无剂量反应关系，故通过光疗降低胆红素水平可能对哮喘风险没有任何影响[19]。

2.3 黑素痣

光疗主要由可见光组成，表皮吸收约60%峰值在450 nm的蓝光，而黑素细胞主要位于表皮，可能对蓝光照射敏感。新生儿在接受大剂量光照后是否会增加黑素痣的发生率是值得关注的问题。

目前有关光疗与黑素痣相关性的研究结论并不一致。在一项前瞻性病例对照研究中，18 例在新生儿期接受光疗的儿童，与来自同一地理区域的40 例未接受光疗的儿童相比，在8～9岁时，直径2～5 mm的黑素痣计数与新生儿期的光疗有关，而<2 mm 或> 5 mm的黑素痣计数与新生儿期光疗无关联[20]。在对15对单卵和43对双卵双胞胎的横断面研究中也发现，双胎中接受光疗的儿童黑素痣发生率比未接受光疗者显著增加[21]。与上述研究结果不同，在一项多中心研究中，通过父母调查问卷确认828例9岁儿童中，180例曾接受过光疗儿童的背部和手臂痣计数与新生儿期光疗无关[22]。在纳入5 项研究的meta分析中，共2 921例研究对象中642例接受光疗，未发现新生儿期接受光疗后黑素痣计数增加的证据[23]。以上研究结果的差异可能受样本量小、统计学效力有限、依赖于父母回忆来确定暴露状况、研究群体年龄、光疗剂量强度、日光照射、遗传等混杂因素的影响。

各种流行病学数据表明，大量黑素痣是白种人恶性黑色素瘤最重要的独立危险因素，因此光疗被质疑是否是黑色素瘤的危险因素。回顾性队列研究显示，光疗不增加恶性黑色素瘤的发生率，并且光疗人群中也没有皮肤鳞状细胞或基底细胞癌的病例[24]。由于30岁以下人群患皮肤癌的风险相对较低，这些研究不足30年的随访时间对于观察皮肤癌的发展时间尚短。

2.4 癫痫

2016年丹麦学者报告，接受光疗儿童早期发生癫痫的风险增加，且风险增加仅存在于男孩，但研究无法控制胆红素水平可能造成的混淆[25]。另一项大型北加州回顾性队列研究发现，在控制胆红素水平干扰后，光疗是之后癫痫发作的独立预测因子，且同样是男孩光疗后癫痫发作风险高于女孩；由于无法获知光疗的持续时间及强度，因此很难评估强光疗与普通光疗相比癫痫发作风险是否增加[26]。光疗增加癫痫发作风险的机制尚不清楚，推测可能通过损害DNA，产生自由基和氧化应激，并改变细胞因子水平，导致神经元或神经胶质细胞损伤，引起后续癫痫发作。目前还缺乏足够的生物学模型来解释这些研究结果。

2.5 儿童期肿瘤

有研究分析1998—2007年间在加利福尼亚州出生的婴儿，发现有光疗诊断编码者比对照组在1岁前患癌症的风险增加；在倾向性矫正分析中，光疗与总体癌症、髓系白血病和肾癌之间存在关联；但由于不能控制胆红素水平造成的混杂，且随访时间仅为1年，不清楚存在的风险增加是否持续[27]。另一项北加州的单中心回顾性队列研究纳入1995—2011年出生的胎龄≥35 周的近50 万例婴儿，接受光疗的儿童癌症发病率高于未暴露者，光疗与总体癌症、髓系白血病和肝癌风险增加有关；但在调整胆红素水平、染色体疾病、先天性异常等混杂因素后，关联不再具有统计学意义[28]。

对2006－2016年加拿大魁北克医院出生的近80万例婴儿的回顾性队列研究发现，接受光疗的儿童在4～11岁患实体肿瘤的风险是对照组的2倍，这一趋势主要体现在中枢神经系统肿瘤，而在造血系统肿瘤中无明显趋势[29]。由于胆红素对新生儿中枢神经系统有损伤，而接受光疗的婴儿有严重高胆红素血症的风险，所以光疗与儿童期实体瘤（特别是神经系统肿瘤）风险增加的相关性不能排除胆红素的影响。

还有研究发现，接受光疗的早产儿、低出生体质量儿或畸形儿比那些具有相同危险因素但未接受光疗的婴儿，患血管瘤的风险显著增加[30]。但光疗与血管瘤是否具有因果关系以及光疗在血管瘤发病机制中的作用尚需要进一步研究确认。

3 减少光疗不良反应

3.1 优化光源及光疗设备

光生成技术、皮肤光学的阐明以及对光疗过程的研究进展，为光疗的最佳光源提供了强有力的结论——最有效的光谱可能在蓝绿色区域（475～490 nm）。研究发现，在相同辐照度下，490 nm蓝绿色荧光灯比452 nm蓝色荧光灯能更有效降低早产儿胆红素水平[31]；相同辐照度的蓝绿色LED 灯与蓝色LED 灯在减少新生儿总胆红素方面同样有效[32]。胆红素在蓝绿光谱区域中比在蓝光中更具有光吸收竞争优势，蓝绿光波长更长，光化学能量更低，可减少氧化应激反应。与传统的光疗设备相比，LED灯具有更低的热输出及更低的氧化应激效应[33-35]。因此475～490 nm蓝绿光LED装置可能是治疗高胆红素血症最有效的装置。这种光源在以下各个重要方面都具有优势：作用谱窄、低红外发射和无紫外线发射、辐照度可控、均匀性、稳定性、安全性和低寿命成本。

3.2 间歇光疗与持续光疗

随机对照研究显示，间歇性光疗组（照射12小时，停止12小时）胆红素下降速度更快，光疗持续时间更短[36]。纳入16项研究、1 449例研究对象的有关间歇光疗和持续光疗治疗新生儿高胆红素血症的meta分析显示，两组治疗24小时、治疗72小时总胆红素值，48小时有效率，退黄时间的差异无统计学意义；间歇光疗组发生不良反应如发热、腹泻、皮疹、低血钙的风险均低于持续光疗组[37]。由于现有研究存在选择性和测量性偏倚的可能，今后尚需开展更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验以提供可靠的证据。

综上，尽管光疗用于治疗新生儿高胆红素血症已有半个多世纪，但是光疗的机制、胆红素光异构体的生物学作用、光疗的不良反应等尚未完全阐明。目前国际上对开始光疗的阈值也尚未达成共识，尤其是在早产儿中存在很大差异。迫切需要评估不同光疗法在降低总血清胆红素浓度方面的效率，需要进一步研究光疗的短期和长期不良反应，权衡新生儿光疗的风险和益处。