尤瑞克林治疗急性大脑中动脉闭塞缺血性脑卒中的研究进展

汤书文，贾龙斌*

（1.长治医学院，山西 长治 046000；2.长治医学院附属晋城市人民医院神经内科，山西 晋城 048000）

1 HUK的作用机制

激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kininsystem,KKS )被认为是心血管系统平衡、伤害性知觉和炎症的调节因子。其中激肽原及激肽不仅能刺激毛细血管内皮细胞增殖,还能刺激其他内源性促血管再生因子VEG等的合成增多从而促进新生血管的形成[1，2]。HUK为KKS系统中的重要成员,活性的激肽原酶可以催化激肽原转化为激肽,其主要受体为B1及B2两种G蛋白偶联受体。在急性脑梗死患者中, B2受体能抑制血小板聚集及血液凝固、减少炎性介质释放以及抗自由基损伤等。Chao等发现大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠脑室内注射激肽释放酶,B2受体的升高可以在卒中当中充当抗炎抗氧化的双重作用。在急性脑梗死出现缺血和细胞损伤的时候, HUK还可以通过催化激肽原生成激肽,进一步作用于缺血部位血管内皮细胞从而诱导B1受体的产生,增加Ca 2+、PGI2及cAMP的形成,提高 eNOS的活性,促进NO产生从而扩张微血管, 改善局部缺血组织氧供等[3，4]。可见在脑梗死的急性期, B1和B2受体活性增强,从而促进相应血管活性物质的释放达到其病理生理作用。本文从临床试验和动物实验两方面综述了HUK对脑血管病的治疗价值。

2 HUK临床试验结果

在一项HUK非随机对照临床试验中，比较两组患者的美国国立卫生研究院卒中评分(NIHSS)、脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)、平均通过时间(MTT)和达峰时间(TTP) 。使用MRP评估微循环，发现HUK可以改善患侧大脑半球的脑血流量。经HUK治疗后，发现脑血流量和脑血流量的增加幅度明显大于对照组和对侧大脑半球(P＜0.05)。而且进一步证实了梗死区的血流可以通过侧支或新血管来恢复，而不是通过盗血来恢复。一些研究表明，外源性激肽释放酶治疗可以显著增加脑梗死后的血管密度和血管数量。在这种情况下，新的内皮细胞可能会产生各种血管生长因子，以促进中风后神经功能的恢复。此外，发现梗死周围渗出，这可能是由于新形成的血管渗漏。这些新形成的血管可能有助于卒中后使用外源性激肽释放酶治疗后血液灌注的恢复[5]。另一项前瞻性随机对照研究，通过灌注磁共振成像确定患者的脑灌注。酶联免疫吸附法测定血清载脂蛋白和血管内皮生长因子水平。结果证实人尿激肽原酶改善了患者的卒中结局。证实了人尿激肽原酶通过上调血管内皮生长因子和APJ通路促进卒中康复，促进脑再灌注。[6]

3 HUK动物试验结果

已有研究证明HUK可促进缺血/再灌注损伤后的血管生成和神经再生。一项动物实验表明，在大脑中动脉闭塞后3天，HUK治疗组在大脑中动脉闭塞脑梗死后3天脑室下区和梗死周围区的BrdU(+)细胞数以及梗死周围区的血管密度均显著增加，其中3天时脑室下区的BrdU(+)/DCX(+)细胞和BrdU(+)/nestin(+)细胞的数量以及梗死周围区的血管密度均明显增加。HUK在大脑中动脉闭塞脑梗死后14、28d梗死区BrdU(+)/Neun(+)细胞数较对照组(27例)明显增加，在7～14d达高峰，与对照组(27例)相比，HUK组梗死周围区BrdU(+)/Neun(+)细胞数明显增加。

4 HUK治疗的安全性

为评价HUK治疗急性缺血性卒中患者的安全性，对HUK的随机对照临床试验进行了系统综述。本研究共纳入24个试验，共2433例患者，其中15个试验报告常见不良事件为一过性低血压，治疗组与对照组在非致死性脑出血方面无差异。另外一项Meta分析，共纳入24个 RCT，2433例患者，其中2个为多中心、安慰剂对照试验，22个为非安慰剂对照试验。2个试验（459 例）报告了随访3个月的死亡或依赖情况，结果显示：注射用尤瑞克林能改善急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损，有改善远期功能结局的趋势，但少数患者用药期间有一过性血压下降[7]。

5 总 结

尤瑞克林作为临床一类新药, 在急性缺血性脑卒中患者神经功能改善方面有显著效果, 对病灶责任血管血流速度改善及侧枝代偿血管建立方面均具有一定效果，其作用机制是通过催化激肽原生成激肽, 作用于缺血部位血管内皮细胞从而诱导B1和B2受体活性增强，释放血管内皮生长因子，进一步激活APJ通路，促进新生血管产生，增强缺血区脑血流灌注，保护神经元细胞，改善临床症状。其作用的安全性比较高，只有少数患者用药期间有一过性血压下降。

6 展 望

尽管近十年，对缺血性脑梗死的认识加深及药物治疗方案的优化，但临床上缺血性脑卒中复发率、死亡率仍在10%以上，目前对卒中复发的病理生理机制尚不明确。随着新型血液分子标志物的发现以及相应检测技术的提升,疾病的血清学研究再度成为热点。因此将尤瑞克林在改善侧枝循环中，血管内皮生长因子血清表达水平与缺血性脑卒中患者侧枝循环建立的相关性及缺血事件再发相关的血液细胞因子及其调控的病理机制作为未来的研究方向。