长链非编码RNA MINCR在肿瘤中的研究进展

曹金玉，柯小林，刘繁荣

长链非编码RNA(long noncoding RNA, LncRNA)是一类长度大于200 nt的非编码RNA，在肿瘤的发生、发展中发挥关键作用[1]。越来越多的研究显示LncRNA参与肿瘤多种复杂的生物学过程，如细胞的生长、增殖、分化、侵袭、转移、上皮-间质转化和耐药性等[2-5]。MINCR(MYC-induced long noncoding RNA)是一种新发现的LncRNA，定位于人类基因组8号染色体q24.3上[6]。研究表明，MINCR在肝癌、肺癌、口腔鳞状细胞癌、胆囊癌等肿瘤中存在表达差异，促进肿瘤的发生发展并参与肿瘤的多种生物学过程，其被认为是一个重要的致癌因子，有望成为一个新的肿瘤诊断和治疗靶点。探讨MINCR在肿瘤中的生物学功能及其对肿瘤的诊断和治疗具有重大的研究意义，该文就MINCR及其在不同肿瘤中的研究进展进行简述，并对MINCR研究前景进行展望。

1 MINCR简述

MINCR是一种新发现的MINCR转录本，定位于人类基因组8号染色体q24.3上，其有两个同源基因，分别是ZNF696和GL14。MINCR在不同数据库中的名称不同，也将其命名为LOC100507316、LINC01604和RP13-58209.5[6]。现有研究表明，MINCR在不同肿瘤中存在表达差异，可以通过不同的途径参与肿瘤的发生发展及复杂的生物学过程，其被认为可能作为肿瘤预后及转移的治疗靶点标志物。

2 MINCR与肿瘤的关系

MINCR作为一个新颖的LncRNA，其在肝癌、胆囊癌、肺癌、口腔鳞状细胞癌、淋巴瘤等肿瘤中均存在表达上调及与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移等一系列生物学行为均有相关研究。因此探究MINCR在肿瘤中的分子作用机制对多种肿瘤的诊疗、预后和评估等都将有重要意义。

2.1 MINCR与肝癌肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，具有高度的侵袭性和病死率[7]。尽管目前肝癌的诊断和治疗水平有较大的改善，但由于大多数患者就诊时已经处于肝癌晚期，导致患者预后不良及5年存活率低等现象[8]。因此探索肝癌的发生机制、预后及治疗标志物，寻找新的治疗靶点至关重要。Cao等[9]研究表明MINCR在肝癌组织和细胞中均表达上调，降低MINCR表达可抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和转移。Jin等[10]通过qRT-PCR法检测161例肝癌组织及其邻近的癌旁组织样本，发现MINCR在肝癌组织中高表达(P<0.01)。研究表明MINCR高表达与肿瘤分级、TNM分期有关，而MINCR表达与患者年龄、性别、吸烟情况、肿瘤大小、肿瘤数量、AFP等无关。作者采用Cox回归分析评估161例肝癌患者的预后因素，单因素分析显示肝癌组织学分级低(P=0.004)、肝癌晚期(P=0.001)和MINCR高表达(P=0.006)患者的总体存活时间明显缩短；多变量因素分析表明MINCR高表达患者的预后不佳，因此，MINCR高表达可作为肝癌患者独立的预后标志物。此外，Lian等[11]发现，MINCR和CDK2在肝癌中高表达，MINCR和CDK2表达与肿瘤TNM分期、淋巴结转移相关，而CDK2表达还与肿瘤直径、血清AFP水平相关。研究者发现肝癌中MINCR和CDK2两者之间具有协同作用，共同调控肝癌细胞的侵袭转移。同时，MINCR和CDK2高表达提示肝癌患者预后不良。

2.2 MINCR与非小细胞肺癌肺癌是全球最常见的肿瘤之一，约80%的肺癌为非小细胞肺癌[12]。尽管医疗水平不断提高，但非小细胞肺癌患者的存活率仍较低。侵袭和转移是导致非小细胞肺癌患者预后不良的主要因素，因此，有必要研究非小细胞肺癌的分子机制及有价值的生物学标志物和肿瘤治疗靶点[13-15]。Wang等[16]研究发现MINCR可能在非小细胞肺癌中发挥着重要的作用。研究显示，MINCR在非小细胞肺癌组织和细胞株中过表达，特别是A549和SPC-A1细胞。CCK-8、Transwell迁移、克隆形成实验、流式细胞实验等一些体内外实验表明MINCR促进非小细胞肺癌细胞增殖、迁移，抑制其凋亡。为进一步研究MINCR在非小细胞肺癌中的分子作用机制，作者进行了一系列的实验验证。首先使用生物信息学分析预测MINCR与miR-126可能有关，荧光素酶实验和qPCR实验表明miR-126与MINCR的3′-UTR结合，两者呈负相关。TargetScan数据库查找miR-126的潜在结合位点，结果表明miR-126与SLC7A5可能存在结合位点。生物信息学分析和荧光素酶实验报告，结果发现SLC7A5是miR-126的下游靶点，miR-126在转录和翻译水平调控SLC7A5的表达。此外，实验结果表明MINCR、SLC7A5、miR-126三者之间存在联系，MINCR可作为竞争性内源性RNA，竞争性结合miR-126，参与调控SLC7A5基因的表达。上述研究结果表明，MINCR可以通过LncRNA-miRNA分子途径参与非小细胞肺癌的发生，充当miR-126的分子海绵参与非小细胞肺癌进展，为非小细胞肺癌的研究提供一个新的方向和治疗靶点。

2.3 MINCR与口腔鳞状细胞癌有80%～90%的头颈部癌是口腔鳞状细胞癌，其有角蛋白生成、鳞状细胞分化、生长和转移等特征[17-18]。Lyu等[19]通过研究80例口腔鳞状细胞癌组织标本认为，MINCR表达上调在口腔鳞状细胞癌进展中可能发挥着重要作用。研究者分析口腔鳞状细胞癌中MINCR表达水平与临床病理特征之间的关系发现，MINCR表达与淋巴结转移、肿瘤TNM分期及远处转移相关。Kaplan-Meier分析表明MINCR表达与患者的总生存期呈负相关，因此推测MINCR在口腔鳞状细胞癌进展中有潜在的调控作用。为探索MINCR在口腔鳞状细胞癌中的生物学功能，他们做了一些功能缺失实验：低表达的MINCR将抑制癌细胞增殖，诱导细胞周期停滞在G0/G1期和诱导细胞凋亡；沉默TSCCA和SCC25细胞的MINCR表达，可抑制细胞的迁移和侵袭能力，Western blot检测结果显示E-cadherin蛋白表达量上升而N-cadherin蛋白表达量下降。为进一步研究MINCR在口腔鳞状细胞癌中的分子机制，研究者通过荧光素酶报告实验发现降低MINCR表达降低TOP的活性。Western blot实验显示低表达的MINCR减少β-catenin、Cyclin D1和c-myc的mRNA和蛋白水平，增加cleaved Caspase-3和cleaved Caspase-9蛋白水平。上述结果表明，MINCR可能是通过激活Wnt/β-catenin通路促进口腔鳞状细胞癌的增殖、迁移和侵袭，上述研究结果提示MINCR可能是一种潜在的预后生物标志物和治疗靶点，也可能是一种独立的预测因子。

2.4 MINCR与其它肿瘤Wang等[20]的研究发现胆囊癌组织中MINCR的表达水平明显高于癌旁组织，高水平的MINCR与肿瘤大小和淋巴结转移呈正相关，而与总生存期呈负相关。Wang等[20]通过细胞功能实验发现，胆囊癌中MINCR可作为分子海绵，通过MINCR/miR-26a-5p/EZH2轴进而参与胆囊癌细胞的增殖、侵袭和凋亡等生物学过程。Doose等[6]发现伯基特淋巴瘤中MINCR可通过调节细胞周期基因进而参与伯基特淋巴瘤的发生发展。Zhang等[21]发现MINCR可能与结直肠癌患者的预后有关，但是MINCR具体在结直肠癌中的功能尚不清楚，还需进一步研究明确。MINCR可能还在其它一些肿瘤中发挥作用，其在肿瘤中的具体作用机制尚需我们进一步探索。

3 小结

LncRNA是长度大于200 nt的线型转录本，由于缺乏有效的开放阅读框因而无或仅具有少量的蛋白编码功能[22]。近年来大量研究表明，LncRNA已被证实参与多种肿瘤的生物学过程，如基因转录、翻译、表观遗传调控等。随着基因芯片、高通量测序等一些高科技的迅速发展，更多的LncRNA分子被发现，其中MINCR就是一种新发现的LncRNA。Doose等[6]认为MINCR是MYC相关的LncRNA，但随后Hart等[23]反驳其观点。Hart等[23]认为在各种组织类型中MINCR与MYC之间并无相关性，因此认为称MINCR为MYC相关的LncRNA并不恰当。目前，MINCR在几种肿瘤中发挥重要的作用并可能扮演着致癌因子的角色，MINCR在肿瘤中可能是通过Wnt/β-catenin信号通路或是通过ceRNA发挥分子海绵的作用参与调控肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、转移和凋亡等生物学过程。目前研究报道，MINCR表达与淋巴结转移、肿瘤分级、TNM分期和远处转移呈正相关，与患者的总生存期呈负相关，MINCR有可能作为预后不佳的独立预测因子。但是迄今为止，MINCR在肿瘤中的研究仍处于起步阶段，认知也比较局限，其在肿瘤中潜在的作用机制尚不清楚，仍需我们深入分析[24]。随着对MINCR的深入研究，MINCR可能被证实作为一个肿瘤的治疗靶点和预后标志物，可能为以后肿瘤治疗提供新的方向。