血浆生化及免疫指标与卒中后认知障碍研究的最新进展

吴纪霞，杨海波，王雯章

（蚌埠市第一人民医院，安徽 蚌埠 233000）

目前，卒中后认知障碍（Post-stroke cognnitive impairment, PSCI）卒或卒中后痴呆（Post-stroke dementia,PSD）已成为影响现代人生活质量的的重要方面，随着人口老龄化加快，发病率也呈逐年增加的趋势，其所带来的社会影响也越来越备受关注。2015年，世界卒中宣言强调把卒中后痴呆作为卒中治疗的重要内容后，PSCI或PSD研究逐渐得到国内外学者的关注并成为研究的热点，围绕导致PSCI或PSD成因的临床及基础研究不断扩展，所涉及的研究范围也越来越广泛，但至今，很多研究仅仅局限于对引发卒中后痴呆的危险因素的初步分析，对于其形成机制机理尚缺乏深入的探索和系统性研究，由此，也无法形成有效的临床解决路径，以至于实践中缺乏有效的卒中后认知障碍的治疗手段。但随着PSCI或PSD研究的不断深入，尤其是分子生物学的发展，一些生物学标记物正逐步被引入PSCI或PSD临床研究和分析中，为PSD或PSCI临床早期诊断和鉴别诊断提供借鉴。目前，虽然尚无特异的生化标志物能用于确定PSD，但通过国内外学者的不懈努力，相关研究已经产生积极的意义。

本综述旨在通过对近年来国内外学者相关研究进行分析，提示可能与PSCI或PSD相关的不同生物标志物研究结果，其中，包括遗传多态性的指标，脑脊液和血清中的生物标记物、炎症介质和外周miRNA图谱等，为进一步深入研究并探索其形成机制提供借鉴，以期在PSD早期识别和诊断及防预中产生积极作用。

1 血清生化标记物与PSCI的研究

血清检测操作简单、创伤小，可行性强，现在成为研究的热点，各种血清标志物雨后春笋般被提出，但是都缺乏大规模的论证，现在就研究比较多的血清标志物予以总结。

1.1 同型半胱氨酸（homocystenine Hcy)

同型半胱酸是研究最多也是被大家广泛认可的与动脉粥样硬化、脑卒中和认知障碍密切相关的一个指标，机制也越来越清楚。

高同型半胱氨酸血症是升高的同型半胱氨酸（13毫克/毫升）被认为是血管疾病相关的认知损害的危险，Beard 等[1]的研究认为血 Hcy 通过门冬氨酸受体依赖途径调控紧密连接蛋白5的表达，影响内皮屏障完整性，增加血-脑屏障和微循环的通透性，造成认知功能障碍。Lominadze等[2]认为血高Hcy和脑血管病有关包括血管性痴呆（VaD），Hcy竞争性的和抑制性神经递质脑内γ-氨基丁酸( γ-aminobutyrate，GABA)受体结合从而降低其保护作用，在此过程中Hcy增加还原型辅酶2和活性氧水平，同时拮抗GABA-A受体，降低硫氧化还原蛋白及过氧化物氧化还原蛋白的水平，导致血管内膜基质退化和血-脑屏障的破坏，最终使脑微循环和血-脑屏障渗透性增高。而脑微循环和血-脑屏障通透性的增高使腔隙性脑梗死和脑白质损害的机率增多，影响到认知功能[3]。

而Welch等[4]认为同型半胱氨酸与低密度脂蛋白反应经吞噬细胞吞噬，细胞破碎沉积于血管壁，通过一系列反应并有副产物氧化放出，损伤血管壁后，平滑肌细胞分裂修补造成“疤痕”，同时，HCY可激活蛋白C和凝血因子XII、V、血小板前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集从而形成血栓进而影响认知功能。

1.2 血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）

NSE是糖酵解过程中的关键催化酶 ，特异地存在于神经元和神经内分泌细胞的胞浆中。当急性脑损伤发生缺血、缺氧时，神经元受损伤，细胞膜完整性破坏，血脑屏障被破坏，神经元内的NSE释放入血浆和脑脊液中，所以脑脊液和血浆的含量就会升高[8,9]。研究表明NSE在血清水平的含量可以特异性地反映神经元受损的情况，是反映脑损伤严重程度和预后的重要指标[10,11]。

1.3 血清Aβ和Tau蛋白

众所周知血清Aβ和Tau蛋白是阿茨海默症（AD）的病因，认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变形和痴呆发生的起始事件，另外过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元的微管蛋白的稳定性，从而导致神经元纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能从而导致AD的发生，Aβ、Tau和α-突触核蛋白聚集和PARK2在毒性肽的调节和清除中起整合作用[12]。

2 炎性标志物与PSCI的相关研究

炎症对于卒中既有害又有益，一方面，炎症可以激活驻留细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞）促进大脑再生与恢复，对神经细胞有保护作用；另一方面，免疫细胞聚集致使炎症介质表达增强，（如活性氧、细胞因子和趋化因子），从而破坏了BBB，导致神经元水肿和死亡[25]。慢性激活体内免疫反应可触发神经毒性途径，导致进行性退化 ,受损神经元自身也可能通过释放趋化因子和激活小胶质细胞而加剧免疫介导的疾病[26]。最近几年炎症标志物与PSD之间的关系成为研究的热点，但尚未建立关联。红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞介素6和白细胞介素12是PSCI的预测因子[27,28]。

3 外周血miRNA标志物

miRNAs是一种小的非编码RNA分子，通过与靶信使RNA的互补序列结合，作为基因表达的内源性调节因子。miRNAs的失调被认为与许多疾病有关，研究表明，与对照组相比，VaD患者血清miRNAs miR-93、miR-146a和miR-31的表达谱显著上调；因此，它们可以作为区分AD和VaD的特异性生物标记物[38]。还有研究表明[39]，另有研究显示[40]miRNA表达异常与记忆学习有关，特别是海马区的miRNA-124明显下降。目前，有关miRNAs在VaD和PSD研究中的信息还很有限，但miRNAs的潜在诊断价值是非常有希望的。

4 脑脊液的生物标志物

到目前为止，寻找一个精确和可靠的生化指标来帮助确定VaD和PSD的诊断还没有取得成效。 虽然，Aβ-42肽和τ蛋白在脑脊液水平是AD的敏感标志，在VAD中表现出最低的特异性[34]。有研究认为明胶酶A(MMP-2)和明胶酶B(MMP-9)等基质降解金属蛋白酶(MMPs)的含量，有望成为新星标志物[35,36]。明胶酶干扰基底层的分子，导致血脑屏障(BBB)的蛋白水解破坏。

5 前景与展望

各种分类、诊断标准和描述性综合征被用来定义脑卒中后认知障碍，但仍然缺少一个被广泛接受和统一有效的生化标志物作为诊断标准，尽管血清学标志物最受科学家的青睐，也在不断如火如荼的实验中，但都缺少大样本的验证，大多只是处在一个小样本的实验阶段，实验结果也是大相径庭，随着科技的发展，技术的进步新的标志物也在不断地出现，在不久的将来被大家认可的PSCI标志物就会出现在大家面前。拭目以待。