酒精依赖者脑功能网络损害的静息态fMRI研究进展

喻婷婷 综述 陈军 审校

慢性酒精依赖(chronic alcohol dependence，CAD)是一种以酒精的持续性、过度性和不可控制性摄入为特点的成瘾性精神障碍疾病[1]，长期过量饮酒或酗酒会引发一系列神经系统损害，表现出认知障碍、记忆力减退等神经及精神症状[2]，2018年有研究显示饮酒对健康无益，即使少量饮酒，也会增加患疾病的风险，饮酒越多，对健康的影响越大[3-4]。

因此，对于酒精依赖者，早期干预、早期预防尤其重要，其诊断主要根据精神障碍诊断与统计手册第5版(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)的诊断标准[5]。近年来，国内外很多学者基于多个脑网络或全脑采用不同方法对酒精依赖患者大脑功能连接开展了大量的研究，这些研究成果对理解酒精依赖者的病理生理机制起着重要作用，并为酒精依赖者早期大脑功能改变、早期诊断、早期干预及治疗提供了重要依据。

功能性磁共振及大脑功能网络概述

1.功能性磁共振原理

1990年Ogawa等[6]首次根据脑组织含氧血红蛋白的变化即基于血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)进行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，开创了大脑功能MRI(functional MRI，fMRI)的研究方法，并逐渐应用于人脑功能连接的相关研究。fMRI是通过血氧水平依赖变化进而检测响应于任何给定任务的大脑中发生的生理变化的方法进行成像，其测量的不是神经元活动，而是神经元活动导致的血液动力学反应[7-9]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)是受试者在无特定任务、尽量不做任何思考的情况下进行MR扫描，rs-fMRI允许研究人员同时观察并提取多个脑网络进行分析，具有较高的可操作性及可重复性。

2.脑功能网络及功能连接

大脑是人体中最复杂的系统，掌管着人体多种高级活动。在这个系统中，多个神经元、神经元集群或者多个脑区间相互连接，其间的相互作用构成了复杂的脑网络体系，并通过这种相互作用协调完成大脑的各种功能活动。近年来，fMRI越来越多用于脑功能网络的研究，基于大脑结构空间上相互独立的脑区表现出BOLD信号的同步变化，在大脑功能活动过程中表现出协同作用，这些不同脑区间的相互作用即形成功能网络。功能网络是不同脑区间动态活动进行信息传输及整合进而完成各类大脑功能的直观描述，功能连接是基于功能网络中各节点活动之间的协同性来推断[10]，指组成功能网络的不同脑区间BOLD序列在时间维度上的相关程度。这种基于结构空间上的脑区间的信息交互过程呈现出高度协同性，不同脑区间的功能连接作用即构成了大规模功能网络，功能网络间的相互协调作用是大脑正常功能活动的内在基础。

3.脑功能网络分割

近年来，脑功能网络在脑疾病神经生理机制及早期诊断等领域引起越来越多研究学者的关注，大脑是一个分层组织的系统，脑功能网络构建方法暂无统一标准。目前大多数有关脑功能网络分类的研究都是以单个或多个脑区之间连接的相关性作为分类特征，或从其结构、功能、连接等方面综合对皮质功能区域进行分类。

Yeo等[11]基于1000个受试者利用大脑内在功能连接及聚类方法来定义功能不同的皮层区域的边界以及它们与分布在整个大脑皮层的区域之间的关系，将皮质分为7个网络：视觉皮层、运动皮层、边缘皮层、背侧注意、腹侧注意、额顶控制及默认网络，并将这7个网络更精细地分割成17个更小的网络。

Menon等[12]提出了精神病理学中显著连接异常及认知功能障碍的三重网络模型，认为默认网络、突显网络与中央执行网络是大脑神经认知的三大核心网络，其间的动态交互作用是大脑内在连接及各种认知功能顺利完成的内在基础。亦有研究[13-14]表明，默认网络、额顶控制网络及背侧注意网络相偶联显示大脑内部功能连接，其中额顶控制网络调节默认和背侧注意网络间的动态平衡，在目标导向认知中起关键作用。目前Menon等[12]提出的三重网络模型在精神相关性疾病中多被学者接受[15-16]。

慢性饮酒会破坏大脑内在功能网络中节点间的同步性，大脑功能连接上调或下调都可能与疾病的病理生理学机制有关，下面笔者对慢性酒精依赖者默认网络、突显网络、中央执行网络及注意网络等大规模脑网络进行综述。

慢性酒精依赖者脑功能网络连接异常

1.默认网络

2001年神经科学家Raichle等[17]描述了一个在大脑基线水平发挥重要作用的未知网络，即默认模式网络(default mode network，DMN)，随后Greicius等[18]跟踪了Raichle的工作，他证明了在静息状态下，大脑默认模式网络的各个组成部分显示一致性的频率波动。

大脑默认模式网络包括后顶叶皮质、内侧前额叶皮质、后扣带回、楔前叶、内侧颞叶、小脑脚Ⅰ、Ⅱ、小脑小叶VI、IX[19-20]，默认模式网络主要在基线水平表现活跃，即在静息状态时激活增加，而在执行任务时呈负激活状态，默认网络主要涉及自我参照，以及对环境的监测使在执行任务时及时切换大脑网络模式，同时默认网络还和记忆功能有关[21-22]。

多项研究表明慢性酒精依赖者默认模式网络连接存在异常。Vergara等[23]研究对36名吸烟并饮酒受试者、28名饮酒者、73名吸烟者和51名健康受试者进行了分析，在多重比较校正水平上，楔前叶、中央后回、脑岛和视觉皮层是饮酒者静息态功能网络连接减少的主要脑区，这表明饮酒者的内在感受性认知减低。

Chanraud等[24]利用基于种子点fMRI及图论方法分析DMN功能连接，结果显示静息状态下，酒精依赖组后扣带回及小脑脑区自发波动一致性减低，提示功能连接受损，且图论分析显示酒精组后扣带回和多个小脑节点间的效率指数明显减低，提示酒精组默认网络节点受损。国内学者郭灵红等[25]利用基于fMRI的独立成分分析研究显示，酒精成瘾者默认模式网络在左后扣带回区域功能连接增强，后扣带回作为默认网络的关键节点，提示后扣带回可能对于成瘾机制有着重要作用。

Liu等[26]利用低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)方法分析研究发现，酒精依赖者左侧楔前叶和双侧小脑后叶ALFF值减低，且相比于对照组，小脑后叶的多个不同区域与前额叶和顶叶间ALFF也有所差异，这些结果提示酒精依赖者前额叶、顶叶与小脑之间功能连接异常。已有研究[27]显示额小脑连接环路在酒精成瘾过程中发挥重要的作用，并提示酒精依赖者额小脑环路异常。严定芳等[28]研究显示左侧楔前叶及左侧小脑后叶ALFF值减低，李子朋等[29]研究显示酒精依赖者左侧楔前叶ALFF值减低，未发现小脑ALFF值减低区域，这种研究间差异脑区的不同可能与被试者饮酒年限及受教育程度等相关，且Liu等[26]研究显示酒精依赖者楔前叶ALFF值减低和饮酒年限呈正相关，提示酒精依赖者楔前叶脑功能活动减少可能和长期酗酒导致的功能损害有关。

2.中央执行网络

中央执行网络(central executive network，CEN)又可称为中央控制网络、执行控制网络等，是锚定在背外侧前额叶皮质和外侧后顶叶皮质的一种额顶叶系统，还包括背内侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层、额叶眼动区、前辅助运动区/背前扣带皮层和顶内沟等[12,30]，有研究[15]亦将之称为额顶网络(frontoparietal network，FPN)，该网络与执行控制功能有关，通过启动和调节认知控制能力参加多种认知任务，多用于大脑的认知行为活动及加工处理相关的认知情绪[31]，还与工作记忆功能有关，维护和操作工作记忆信息[32]。

Weiland等[33]研究显示饮酒对认知和执行功能有不利影响，且有研究[34]显示执行控制网络连接低下和高风险饮酒有关。Kim等[35]对26例酒精成瘾者和24名健康对照被试者进行功能连接分析，结果显示酒精成瘾者进行酒精戒断后执行控制网络内部功能连接较对照组减低，可能对研究预防酒精渴望或酒精复发等机制有帮助。

Wang等[36]采用功能连接方法分析显示，相对于戒断者，酒精成瘾复发者在涉及大脑中负责执行控制和突出的区域网络中，以楔叶为中心的负功能连接增加，并且左侧楔叶灰质体积异常及右侧楔叶与双侧背外侧前额叶皮质间功能连接可成功预测3个月随访期的复发。

3.突显网络

突显网络(salience network，SN)成分包括背侧前扣带回、额叶-岛叶皮层、尾状核，参与检测、整合和过滤相关的内感受、自主和情感信息，并涉及指向突出的外部刺激及内部事件，突显网络还包括两个关键的皮质下结构：杏仁核和黑质/腹侧被盖区，这对于检测情绪和奖励很重要[12,37]。

Gorka等[38]收集定期酗酒的受试者采集双盲、安慰剂对照的药理学功能磁共振成像实验数据，静脉输注酒精或安慰剂，并在输注之前、期间及之后，参与者评估他们的主观情绪(刺激，镇静和平静)，该研究显示，酒精抑制了双侧前岛叶种子区域和背侧前扣带皮层之间的功能连接，并且酒精对右侧前岛叶-背侧前扣带皮层功能连接影响越大，参与者在饮酒过程中越平静，研究还显示酒精对杏仁核功能连接并无影响，这些研究结果表明酒精破坏了前岛叶-背侧前扣带皮层的功能连接，作为突显网络的关键节点，这可能会损害对情绪显著信息的检测和评估，并可能与药物的急性放松作用有关。

Grodin等[39]研究显示，前岛叶和背侧前扣带回体积减小且皮质变薄，其与冲动性及强迫性呈负相关，而酒精成瘾者多会表现为行为冲动，表明突显网络与物质成瘾性有关，提示突显网络中心节点可能成为酒精成瘾者冲动控制障碍的潜在治疗目标。

Sullivan等[40]基于fMRI及动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)研究显示，酗酒者岛叶血流灌注减低，并且岛叶与前扣带皮层、顶叶、内侧额叶功能连通性减低。研究[41]显示，酗酒者右侧岛叶作为突显网络的中心节点，其异常的功能激活和功能连接可能参与记忆功能的破坏。

4.注意网络

从解剖上，注意网络(attention network，AN)分为背侧注意网络(dorsal attention network，DAN)和腹侧注意网络(ventral attention network，VAN)，背侧注意网络是由双侧的顶内沟和额眼区域组成[42]，腹侧注意网络是由颞顶联合区和腹侧额叶皮层组成，其各具有功能上特殊的节点，促进特定的注意力控制过程[43-44]；从功能上，Posner和Petersen提出把注意网络看作包括警觉、定向和执行网络的认知子系统[45]。

酒精依赖者注意功能具有选择偏向差异性损伤，国内学者孙晓明等[46]利用注意网络测试发现酒精依赖患者存在注意功能异常，其定向和执行控制网络受损，Maurage等[47]对30例酒精依赖者及30名对照者利用注意网络测试(attention network test，ANT)发现酒精依赖者注意网络受损，特别是执行控制功能，并与酒精依赖的持续时间成正相关，而Lannoy等[48]对40例酗酒者及40名对照亦进行ANT测试，发现酗酒与警觉及执行控制功能特定损害有关，而暂无关于酒精依赖者注意网络损伤的功能磁共振研究的直接相关证据。

脑网络间的关系

大脑功能网络分割暂并无统一标准，单一脑区可执行多项功能进而参与不同功能网络的组成，各功能网络成分并非完全相互独立。

大脑网络间的正常协调合作是正常认知活动的基础。默认网络又称为任务负激活网络，背侧注意网络又称为任务正激活网络，研究[49]显示二者在静息状态期间呈显著的反相关及竞争关系，并影响行为及认知功能。有研究[50]利用动态功能连接方法显示，默认网络和背侧注意网络间的功能连接是随时间动态变化的，并与额顶控制网络动态变化相协调，可见大脑思维及认知等大脑功能是由大规模网络之间共同作用的复杂结果，另有研究[51]发现额顶控制网络由两个独立的子系统组成，其中一个与默认网络相关联参与内省过程的调节，另一个与背侧注意网络相关联参与感知注意的调节。

Menon等[12]提出的精神病理学三重网络模型表明默认网络、中央执行网络、突显网络之间的动态交互作用是大脑各种认知任务顺利完成的基础。研究[52]显示，突显网络可以在具有共同节点的网络或大脑网络的休息状态和激活状态之间进行切换，可控制默认网络到任务相关的脑网络的转换，另有研究[53-55]显示这种转换是由右侧前岛叶控制，一旦遇到显著的刺激，可以从DMN的内部处理过程转换为执行控制网络的外部感知意识，以满足对环境的要求，并参与必要的刺激及认知加工过程。研究[41]认为酗酒者右侧岛叶异常的功能激活和功能连接可能参与记忆功能的破坏，可能是由于服务于自我参照过程的脑网络(即默认网络)和服务于外部驱动活动的网络(例如额顶网络)之间的切换机制受损造成的。

Luo等[56]对24例男性酒精成瘾者和24名健康对照被试者利用体素度中心性分析方法(voxelwise degree centrality analysis approach)评估酒精依赖者大脑内部异常功能连接，结果发现酒精依赖者在广泛的左脑偏侧化区域表现出不同的度值，结论显示酒精依赖者大脑内部功能连接损害涉及多个脑区及网络，包括小脑、执行控制及视觉皮层等。

另外，利用结构分析的研究[57]发现，有害饮酒与右额叶、左额下回和双侧下顶叶的灰质体积较低有关，其中前额叶皮质灰质体积减少与酗酒者冲动性增加有关，大脑结构网络和功能网络是紧密联系的，而前额叶皮质涉及多个大脑功能网络的组成，包括默认网络、中央控制网络等。

由上可见酒精脑损害涉及大脑多个功能网络，是大脑各网络综合作用的结果。

总结和展望

人脑是自然界最复杂的系统，脑网络错综复杂，分割方法多样化。目前磁共振脑网络研究方法也已经得到了国内外研究人员的广泛青睐，研究者通过多种成像及数据处理方法对酒精成瘾者不同脑网络、不同脑区进行多方位的研究分析，对其认知功能损害的神经生理机制有更加全面的了解，并为酒精成瘾、复饮的机制提供了新的视角。随着对大脑网络研究的进一步深入，不仅是酒精依赖等成瘾性疾病，更多的疾病将会开阔一片新的视野，使疾病得到早期干预及诊治。