国产冠状动脉支架历史发展和技术进展

商惠 温焘源

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100089）2 先健科技（深圳）有限公司 （广东 深圳 518063）3 元心科技（深圳）有限公司 （广东深圳 518110）

内容提要：冠脉支架植入术是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的主流手段之一。国产冠脉支架起步于20世纪末，在过去的19年间，我国的冠脉支架技术发展迅速，从最初的裸支架研发晚于发达国家十几年，到现在完全可降解支架技术已达到国际领先水平。文章聚焦国产冠脉支架发展历程，以不同支架类型的首款产品上市时间为起点，从国产冠脉支架的3个阶段发展阶段——BMS阶段、DES阶段及BRS阶段，简要介绍国产冠脉支架的发展历史。同时，通过对冠脉支架系统的支架平台、药物涂层和输送系统的技术发展历史的综述，简要说明国产冠脉支架系统的技术发展路线以及未来趋势。

经皮冠状动脉介入治疗是指经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。每一次介入治疗的技术进步，都是由医疗器械的更新换代推动的。目前，介入治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要器械为冠状动脉球囊和冠状动脉支架（以下简称“冠脉支架”），其中冠脉支架经历了裸金属支架（Bare Metal Stent，BMS）、药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）以及完全可降解支架（Bioresorbable Vascular Scaffold，BRS）这三个阶段。

首款国产冠脉支架系统于2000年上市，从此打破国外产品对国内市场的垄断局面，支架植入的手术费用大幅下降，无数心血管病患者受益。而首款国产可吸收冠脉支架于2019年推出，这意味着中国企业在冠脉支架领域的技术能力已引领全球。从此国内介入治疗进入“完全可降解支架时代”。从追随到引领，中国用了19年。

1.国产冠脉支架发展情况

自1977年介入心脏病手术之父格林特茨格（Andreas Gruntzig）在瑞士完成世界上第一台冠脉球囊扩张术（PTCA）。1986年，Dr.Jacques Puel在法国进行了首例经皮冠脉支架植入术，开启了裸金属支架时代[1]。

1.1 BMS阶段

20世纪末，乐普医疗和微创医疗开始了国产BMS的研发，正式拉开了国产冠脉支架的发展序幕。而彼时，国际上BMS的发展已达到相对成熟稳定的阶段，国产冠脉支架技术落后国际约十几年。国内首批获准上市的国产冠脉裸支架为2000年相继获批的H-stent和Mustang冠脉支架系统。随着后续DES的面世，国内企业的研发焦点大都转向DES，鲜有国内企业投入到BMS的产品开发。

1.2 DES阶段

随着BMS支架内再狭窄问题的暴露，国际上DES开始兴起。通过向血管壁局部输送抗增殖药物，DES可有效抑制内膜组织增生，并且随机对照试验证明，DES相比于BMS，能降低6～12个月的新生内膜增生、再狭窄和再次血运重建[2-5]。2002年11月雷帕霉素DES（Cypher支架）和2004年4月紫杉醇DES（Taxus支架）相继在中国上市，这两款DES支架激励国内冠脉支架企业也投入到DES的研发。Firebird（火鸟）支架于2004年5月上市，是国内第一个获得上市批准的国产药物洗脱支架产品。在2005年年底，Partner支架也获得上市批准。这两款产品的成功上市标志着国产第一代DES的研发成功。2006年欧洲心脏病大会将DES术后晚期或极晚期支架血栓及其远期临床不良事件增高列为热点问题，而后第一代DES的血栓问题受到了媒体和FDA的关注，国际上DES的使用随之减少，国内外更多的研究投入到下一代DES的开发中[6]。国产的第二代DES（如Firebird2），第三代可降解涂层载体DES（如Firehawk、EXCEL）、无载体涂层DES（如Nano plus）也相继上市。国产已上市的主要药物洗脱支架产品见表1。

表1.国内的主要药物洗脱支架

表2.国内完全可降解支架研究主要厂商

1.3 BRS阶段

冠脉内金属支架的永久存在带来血管舒缩功能异常，支架断裂、阻碍外科旁路移植手术等问题，都说明需要新的支架技术来解决当前的临床需求。BRS是冠脉支架最新的一次革命，其核心理念是支架仅临时存在，在完成其使命后被降解代谢，恢复血管的自然形态[7]。Absorb GT1是最早拥有RCT研究评估其安全有效性并随访至中远期的BRS产品[8,9]。

目前在全球从事BRS的研究的企业就有五十多家，其中中国企业约占1/3，主要产品见表2。随着国内第一个完全可降解支架NeoVas支架在2019年2月获批，国内的BRS的未来可期。

国内大部分BRS 均使用可降解高分子聚合物。其中NeoVas支架使用的药物为雷帕霉素（15.3μg/mm），平台使用PLLA材料，涂层载体则使用PDLLA材料。且在临床中，采用更严格的PSP植入策略，优化支架结构设计，避免小直径血管植入（＜2.25mm），从而大大降低了Neovas支架的血栓发生概率。Xinsorb支架则采用了与Abosrb GT1一样的PLA为支架材料，以及两侧定位标识的设计，该产品目前已进入临床审批阶段。Firesorb支架壁厚则仅为100μm。该产品使用的单面涂层设计，降低了药物剂量，提高了药物的利用效率，避免大量药物在腔内的长期残留。

国产金属BRS也紧随国际步伐，先健科技（深圳）有限公司研发的IBS支架为全球有且仅有的铁基合金BRS，其动物实验证明产品中期的安全有效性不劣于永久EES支架，其项目已推进至临床阶段[10]。铁基合金BRS解决了其他可吸收支架力学性能差、尺寸较大，不能有效应用于复杂病变（如钙化病变、慢性完全闭塞病变、分支病变、极度迂曲病变）和直径＜2.5mm的病变血管的问题。镁基合金BRS研发团队较多，如江苏沣沅医疗器械有限公司、赛诺医疗科学技术有限公司等，均已开展了大量体外和动物实验研究，很快会进入到成果转化阶段。锌基合金BRS的研究仍处于起步阶段，如西安爱德万思公司和山东瑞安泰医疗技术有限公司正在开展相关研究。

2.国产冠脉支架技术进展情况

主流的冠脉支架系统基本组成包括支架平台、药物涂层和输送系统三部分（见图1）[11]。冠脉支架植入术一般是冠脉支架系统经由桡动脉或股动脉建立的通路将支架输送到靶病变血管，对输送系统的球囊充压，撑开支架及靶病变血管，输送系统随后撤出体内，仅留下冠脉支架放于冠状动脉病变处，机械性的撑住血管壁，以保持冠状动脉管腔的开放。且冠脉支架表面载有抗增生的药物以及载药涂层，其药物释放进入靶病变血管，抑制新生内膜增生。

2.1 冠脉支架平台

2.1.1 结构特点

冠脉支架多采用管状雕刻的网状结构，由多个重复支撑单元和连接单元连接而成。支撑单元形状大体为正玄波，连接单元形状分为“点形”“一形”“U形”“S形”“V形”“N形”和组合等结构[12]。支撑单元与连接单元的连接方式影响支架的柔顺性能和径向支撑力，可分为峰-峰结构和峰-谷两种类型。支架环圈的设计还分为同相和异相，影响支架的柔顺性和结构性支撑力。每一环的支撑单元的结构特征决定了支架的结构性支撑力和极限扩张能力；连接单元的结构特征和连接数量决定了支架轴向强度和弯曲能力。

图1.药物洗脱支架组成

图2.永久支架平台厚度变化趋势

支撑单元与连接单元围成了网眼，支架结构又分为开环和闭环设计，一般将网眼面积＜5mm2的称之为闭环设计，网眼面积＞5mm2的为开环设计。闭环设计与开环设计各有优劣：闭环设计对斑块覆盖完全，有效地减少斑块脱垂的发生，但边支保护受限，不利于分支病变的支架通过和释放，同时柔顺性相对较差；开环设计柔顺性更好，边支保护受益，但斑块脱垂的风险更大，药物的释放更加不均匀[13]。

2.1.2 材料优化

纵观永久冠脉支架几十年来的发展历史，永久冠脉支架常用的材料从的最初的不锈钢（316L）演变为目前的主流材料钴铬合金（L605）、铂铬合金（PtCr）等；支架平台壁厚也由最初的～140μm降低到现在主流的60μm（Orsiro支架）-81μm（Xience-Xpedition支架），见图2。

这是因为系列研究发现，支架壁厚是支架内再狭窄和血栓事件的独立影响因素，支架的壁厚越薄，越有利于血管内皮化，血栓风险更低[14,15]。因此，当支架平台从不锈钢变成力学性能更好的钴铬合金，保证具有相同径向支撑效果下，钴铬合金支架可以做的更薄，极大地提高了支架系统的通过性和过细小病变能力，产品性能和适应范围大大提高。

虽然DES多次更新换代，逐步完善其性能，其安全性和有效性逐渐提升，但是仍不可避免出现晚期安全性问题，例如及极晚期支架血栓，炎症等。人们希望有一种冠脉支架既具有DES一样的低再狭窄率，又具有较好的远期安全性。故选用可降解材料替换永久支架平台材料的BRS应运而生，解决冠脉支架晚期完全性问题。

目前市场上的主流BRS研究主要使用可降解聚合物和可降解金属材料。其中常用可降解聚合物材料为PLLA（聚左旋乳酸）、PDLLA（外消旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）和PGA（聚已交酯）及其共聚物等，这几种材料均已获得美国FDA认证，可植入人体。常用可降解金属材料为镁基、铁基和锌基等合金。镁基合金BRS的研究大多围绕AZ31、WE43等商用镁合金，而商用镁合金的设计初衷是结构材料，其成分中含有Al和/或复杂稀土成分，存在一定安全性风险。铁基合金BRS则通过高纯铁中渗入＜0.05 w.t.%的氮将其力学性能提高到与目前主流永久支架相当的水平。可降解锌基合金的研究仍处于初步阶段，有研究反馈锌基铜铝合金和锌基锂合金物理化学性能较好[16,17]。

2.2 冠脉支架涂层

2.2.1 可降解涂层技术

可降解涂层技术，即冠脉支架的载药涂层（如PLGA，PLLA等）在完成药物缓释的使命后，逐渐降解并被人体吸收，避免引发不可降解涂层导致的晚期安全性问题[18]。国内可降解载体DES产品较多，包括Firehawk支架、GuReater支架、EXCEL支架和Excrossal支架等。

2.2.2 单面涂层洗脱技术

绝大部分DES在设计时，将药物均匀分布在支架的内外壁，其中负载在支架内壁的药物只能释放到血液中，这部分药物不仅无法抑制内膜增生，还会延缓支架内皮化，增加血栓风险。因此，Biomatrix支架、Nobori支架、Ultimaster支架、SYNERGY支架和Firehawk支架等产品采取单面涂层技术，可以有效解决上述问题。即仅在支架的血管壁一侧有涂层，而在支架的血流一侧无涂层，这使药物靶向释放直接进入血管壁，提高了药物的利用率。

其中Firehawk支架采用独特的定向微喷技术实现了单面凹槽载药，解决了药量冗余问题，且载药量全球最低，仅为传统药物支架载药量的1/3～1/2，在保证有效性的前提下，极大地提高了药物利用率[19]。

2.2.3 促内皮涂层技术

理想的DES是能最大程度抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，并最小程度影响内皮细胞结构和功能的恢复，这就需要支架在可预防支架内再狭窄的情况下可促进局部组织内皮化。Combo支架表面负载了一层CD34抗体涂层，有利于内皮的生长。BuMA支架采用电子接枝eG技术涂层工艺有效避免了常规支架压握或扩张后涂层龟裂形成的物理障碍。AVI支架是全球首创且唯一使用三氧化二砷作为药物的DES，可安全、有效地预防支架内再狭窄和支架内血栓[20]。

2.2.4 无聚合物涂层技术

DES一般使用永久性聚合物或可降解聚合物来缓释抗增殖剂药物预防再狭窄，为避免由聚合物引起的不良反应如炎症、血栓以及不均匀度，部分产品使用无聚合物涂层，如垠艺支架和Nano支架则使用纳米微孔载药。

2.3 球囊导管优化设计

为了增加PCI手术的可操作性、灵活性，减少患者手术伤害，各厂家在球囊导管方面也做了各种优化设计工作，但暂未见国内的类似报道。如PROMUS Element Plus支架输送系统采用双层球囊设计，外层坚硬，内层更柔韧；双节段轴管设计，近端轴管加强推送性，远端轴管提高灵活性；Xience Alpine支架球囊输送系统优化了一体化头端设计，并同轴定位系统的设计使支架尽可能与血管保持同轴，提高了灵活性和跟踪性，最大程度减少支架对于组织刮蹭的程度。

3.展望

冠脉支架在临床应用上的已经有30多年历史，从最初的BMS、DES到现在的BRS，是一个发展成熟，竞争十分激烈的市场。从冠脉支架技术和市场发展来看，永久支架在未来一段时间内仍会占据重要地位，随后薄壁支架、BRS将群雄逐鹿。从支架平台来看，薄壁支架有利于内皮爬覆，可大幅降低血栓风险。可吸收支架短暂的存在于人体中提供有效支撑后，即逐渐降解消失，只留下空白的血管，可为患者带来巨大的晚期收益；从药物涂层技术来看，降低药量，提高药物利用率，采用单面涂层技术、促内皮化技术、可降解涂层或无涂层等技术，降低支架再狭窄，促进内皮修复，也是未来药物支架发展的重要方向。