嗜酒冠心病患者醇醛脱氢酶基因多态性与冠脉狭窄程度关系探讨

赵静 韩凯 孙方利 李艳 高丽贞 周风云（通讯作者）

（1 济宁医学院附属章丘人民医院临床实验室 山东 济南 250200）

（2 山东大学附属济南市中心医院行政部 山东 济南 250013）

（3 济宁医学院附属章丘人民医院超声医学科 山东 济南 250200）

（4 济宁医学院附属章丘人民医院影像中心介入血管科 山东 济南 250200）

（5 济宁医学院附属章丘人民医院输血科 山东 济南 250200）

（6 济宁医学院附属章丘人民医院心内科 山东 济南 250200

冠状动脉硬化性心脏病（CHD）是严重危害人类健康的常见病，CHD 发病机制十分复杂，主要受到遗传和环境因素的影响[1]。乙醇脱氢酶2（ADH2）和乙醛脱氢酶2（ALDH2）作为体内参与乙醇代谢的关键酶，基因变异会影响对乙醇或乙醛的催化活性，从而可能参与CHD 的发生和发展[2]。近年来，虽然有部分关于酒精代谢酶基因多态性与CHD 及其危险因素的相关研究，但是CHD患者中的嗜酒人群ADH2 和ALDH2 基因多态性分布情况以及是否与冠脉狭窄程度有关的报道较少。本文旨在了解嗜酒CHD 患者ADH2 基因型和ALDH2 的基因型的分布及与冠脉狭窄程度的关系，为CDH 的防控提供进一步的理论依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于2015 年1 月—2018 年12 月在济宁医学院附属章丘人民医院进行冠脉造影手术的1064 例患者，采用金标准冠状动脉造影显示有单支或多支冠状动脉血管病变，且至少有一处病变狭窄在50%以上确证为冠心病，筛选出CHD 患者819 例。将连续5 年日饮酒量超过40g（合50°白酒100ml）者定为嗜酒，低于嗜酒的饮酒定为适量饮酒，将患者分为嗜酒CHD 组（以下简称嗜酒组）163 例，适量喝酒CHD 组（以下简称喝酒组）69 例，不喝酒CHD 组（以下简称不喝组）587 例。该项通过医院伦理委员会审核，获得了患者及家属知情同意。

1.2 方法

对所有对象进行全血提取DNA，通过荧光定量PCRTaqman 探针方法进行基因分型。

1.3 冠状动脉狭窄程度评价

Gensini 评分对全部患者冠状动脉血管病变程度依据以下方法进行评分，冠状动脉狭窄程度用定量冠状动脉造影分析（QCA 法分析）。狭窄≤25%为1 分，≤50%为2 分，≤75%为4 分，≤90%为8 分，≤99%为16 分，100%狭窄32 分。冠状动脉狭窄各段所占系数：左主干记5 分；前降近、中、远端分别记为2.5、1.5、1 分；第一、二对角支分别记1、0.5 分；回旋支近、远端分别记为2.5、1分；钝缘支记1分；右冠近、中、远端，后降支左室后支各记1分。将各段系数与之相对的狭窄程度积分相乘，然后将各狭窄段积分的加和为该患者的冠状动脉狭窄程度的Gensini 评分。

1.4 统计学方法

以Hardy—Weinberg 平衡检查样本是否具有群体代表性，运用SPSS22.0 软件对数据进行处理。计量资料以（±s）表示，计数资料以百分数表示。两组间计量资料均数的比较采用t检验，计数资料率的比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 三组饮酒不同的CHD 患者与年龄、性别及疾病史比较

嗜酒组年龄显著低于其他两组（P＜0.01），嗜酒组与适量喝酒组中男性和有吸烟史者人员显著多于不喝酒组（P＜0.01）。三组间在高血压史、糖尿病史、Gensini 评分中差异无统计学意义。见表1。

表1 三组CHD 患者与年龄、性别及病史比较

2.2 嗜酒组与不喝组ADH2 基因型分布

嗜酒组中和不喝组的组内频数分布上显现一致，即野生基因型（GG）所占比例显著低于突变型（AG/AA）。两组相比，各基因型的分布具有显著差异（P=0.008）。当基因型按照ADH2（GG+AG）与ADH2（AA）分组时，两组差异无统计学意义（P=0.684）。然而，当基因型按照ADH2（GG）与ADH2（AG+AA）分组时，两组基因型分布仍具有显著差异（P=0.005）。见表2。

表2 嗜酒组与不喝组ADH2 基因型分布[n（%）]

2.3 嗜酒组与不喝酒组ALDH2 基因型分布

嗜酒组和不喝酒组中野生型基因（GG）所占比例均显著大于突变型（AG/AA）。两组相比，各基因型的分布具有显著差异（P=0.00）；嗜酒组中没有ALDH2 基因突变纯合者（AA）。当基因型按照ADH2（GG+AG）与ADH2（AA）分组时，或者按照ADH2（GG）与ADH2（AG+AA）分组时，两组基因型分布仍具有显著差异（P＜0.01）。见表3。

表3 嗜酒组与不喝酒组ALDH2 基因型分布[n（%）]

2.4 嗜酒组ADH2 与ALDH2 野生基因组和突变基因与冠状动脉狭窄程度的相关性

冠状狭窄程度分组通过计算CHD 人群中Gensini 评分的中位数所得，结果显示无论ADH2 还是ALDH2 多态基因在冠状动脉不同狭窄程度组的分布没有显著差异（P＞0.05）。见表4、5。

表4 ADH2 基因型与冠脉狭窄程度的关系（±s）

表4 ADH2 基因型与冠脉狭窄程度的关系（±s）

P1，P2，P3 分别为GG 与AG,GG 与AA，AG 与AA 之间Gensini 评分的差异分析。

Gensini 积分 ADH2 基因型 P1 P2 P3 GG AG AA≤41.6 20.76±5.69（17） 15.45±3.22（37） 18.97±4.41（45） 0.138 0.573 0.189＞41.6 78.23±15.94（11） 75.33±14.76（24） 81.05±22.06（29） 0.786 0.788 0.478

表5 ALDH2 基因型与冠脉狭窄程度的关系（±s）

表5 ALDH2 基因型与冠脉狭窄程度的关系（±s）

Gensini 积分 ALDH2 基因型 P GG AG≤41.6 18.21±4.78（90） 15.22±2.62（9） 0.478＞41.6 78.08±18.88（59） 81.05±22.06（5） 0.774

3.讨论

ADH2 和ALDH2 作为酒精代谢的关键酶，各自分为野生型ADH2 和突变型ADH2，野生型ALDH2 和突变型ALDH2。相关研究表明，ADH2 和ALDH2 的基因型影响着人们的饮酒行为，其主要机制为酒精相关基因多态性在酒精转化能力上有所差别，突变型ADH2 高于野生型ADH2，野生型ALDH2 高于突变型ALDH2[3-4]。本次选取CHD 人群中嗜酒人群和不喝酒人群进行比较，发现ADH2和ALDH2 基因型分布均有显著差异。嗜酒组与不喝组对比，ADH2突变纯合型（AA）占比较接近，ALDH2 野生纯合型占比明显高。理论上来说，ADH2 突变纯合型在代谢乙醇中具有更高的酶活性，嗜酒组人群中应占有优势比例，但是结果和理论有偏差，分析原因可能是在酒精代谢中，多种基因共同协同所致，ADH2 在其他基因影响下，作用发挥不明显[5]。

尽管酒精代谢酶基因在影响CHD 发病率上没有定论，但是有研究表明，适量饮酒对CHD 的发生具有保护作用[6-7]。ADH2 基因型通过效应修饰作用对CHD 产生保护作用，但其作用机制及结论仍不明确。ALDH2 在抗氧化，减轻炎症水平等同样起到重要作用，其基因突变会导致ALDH22 酶活性降低，致使体内拮抗氧化应激及炎症反应的能力减弱，加重内皮细胞损伤[8]。嗜酒CDH患者组年龄明显低于其他两个组，且有统计学差异，说明嗜酒能够使CDH 患者发病提前，从CDH 防控角度来讲，应该反对嗜酒，可以适量饮酒。

冠脉狭窄程度一定程度上反映了CHD 的病变程度，且与CHD多种危险因素相关[9-10]，本研究结果中ADH2 和ALDH2 基因型多态性在不同冠状动脉狭窄程度上的分布有所不同，也就是说，在Gensini 评分＜41.6 时，ADH2 突变型的嗜酒CHD 患者Gensini评分略低，野生型ALDH2CDH 患者在Gensini ＞41.6 组评分略低，可能具有一定的保护作用，但是因为没有统计学差异，所以效果并不明显。不能说嗜酒的CHD 患者中醇醛脱氢酶基因多态性能够直接影响冠脉血管的狭窄程度。

综上所述，嗜酒会导致CDH 患者发病提前，嗜酒CDH 患者和不喝酒CDH 患者ADH 和ALDH 基因多态性分布有显著性差异，但可能还不是影响冠脉狭窄程度的主要原因。