糖脂代谢参与糖尿病脑损伤的研究进展

董雯，刘美琴，伦永志，刘奔，孙杰，潘凌鸿

(莆田学院 1.药学与医学技术学院医学检验系；2.医学微生态学福建省高校重点实验室，福建 莆田，351100)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种全球性的公共卫生危机，根据2019年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)调查数据，目前全球20～79岁成人DM患者约有4.63亿，并预测在未来10年，DM患者将达到5.784亿。DM属于内分泌系统紊乱的代谢性疾病，也是一种全身性疾病，其持续的高血糖和高血脂症状可损害机体多个器官，严重威胁人类身体健康及生命安全。DM可不同程度地导致脑组织不可逆损伤[1]。DM患者出现的急性或慢性高血糖症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰岛素血症等病理变化都与脑损伤发生发展有关[2-3]。DM引发的脑损伤主要表现为认知功能障碍，包括智力、反应速度、灵活性、注意力、知觉、学习记忆和执行功能等的下降，将严重影响日常生活和生存质量。临床及流行病学研究[4-5]表明：DM与痴呆的关系明确，且DM和阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)的临床表现具有一定的相似性，均表现出空腹血糖受损、慢性持续性高血糖症、双侧海马损伤并萎缩和认知功能障碍。AD亦被称为“糖尿病脑病”或“3型糖尿病”[6]。关于DM脑损伤的发病机制尚未明确。研究[7-8]表明：DM患者紊乱的糖脂代谢，即持续的高血糖、高血脂可能直接导致海马神经细胞损伤及死亡、β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集沉积、异常磷酸化Tau蛋白缠结、突触结构变化及可塑性下降、神经炎症、脑萎缩等AD样病变。因此，DM脑损伤可能与糖脂代谢有密切的关系。

1 糖代谢与DM脑损伤

脑部糖代谢正常化需要由葡萄糖转运和细胞内氧化分解有序进行来保障。葡萄糖的有序转运依靠星形胶质细胞及各种葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUT)。星形胶质细胞参与血脑屏障的构成和功能维持，对葡萄糖转运及调节脑内能量代谢具有重要意义；脑内各种GLUT可通过血管内皮细胞从血液中主动转运吸收葡萄糖，并在血液和神经细胞之间传递能量代谢底物[9-11]。葡萄糖的细胞内氧化分解过程复杂，主要包括细胞质中发生的糖酵解和戊糖磷酸反应，以及线粒体中发生的三羧酸循环和氧化磷酸化反应。葡萄糖转运过程或细胞内氧化分解反应出现异常均会影响脑部葡萄糖代谢。由于脑组织所消耗的能量主要来源于葡萄糖代谢，故其容易受到糖代谢受损的影响。血糖稳态失调将严重影响人脑的健康，尤其是认知功能，这可能是导致AD样代谢异常的原因之一[12]。

1.1 葡萄糖转运异常

血液中的葡萄糖经星形胶质细胞转运至神经细胞，这一过程如果出现异常，将导致许多中枢神经系统疾病的发生。这可能与大脑中分布的多种GLUT功能障碍有关[13]。GLUT1介导星形胶质细胞从血液摄取葡萄糖；GLUT3主要分布在神经细胞中，即使组织葡萄糖浓度低下，也可向神经细胞连续提供葡萄糖；其他类型的GLUT，如GLUT4、GLUT5和GLUT12也在大脑中分布[10，14]。GLUT4属于胰岛素应答性的，仅在某些特定类型的神经细胞中表达。

临床研究[9]表明，脑部GLUT转运功能异常与AD病理发生发展具有相关性。DM患者显示出GLUT1和GLUT3表达降低，特别是在大脑皮层中；海马的齿状回GLUT3的表达也降低。GLUT表达的减少将导致大脑能量代谢降低、O-乙酰葡萄糖胺减少和Tau蛋白磷酸化增加，而Tau蛋白过度磷酸化所形成的病理性纤维缠结是导致AD患者出现认知缺陷的神经基础。

1.2 葡萄糖代谢紊乱

健康的机体具有自我调控能力，如餐后血糖升高时，胰腺会增加胰岛素分泌，使血糖降低并维持在正常水平。胰岛素可作用于肝脏、脂肪组织、骨骼肌和大脑，调节组织细胞对葡萄糖的吸收，并将其转化为糖原进行储存。当这些部位对胰岛素的敏感性降低时，即出现胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。机体还具有降解葡萄糖的途径，其中在线粒体中发生的三羧酸循环和氧化磷酸化反应是最主要且重要的步骤。脑部线粒体功能障碍将导致AD的发生发展[15]。

1.2.1 葡萄糖代谢调节紊乱

IR是DM患者最重要的病理表现之一[16]。流行病学研究[17]发现，DM和AD在临床表现、病理改变和信号转导途径改变方面显示出许多相似之处，其中，IR是两者最相似的特征。AD患者出现的IR，将导致中枢胰岛素水平相对减低和胰岛素信号转导受损，细胞内葡萄糖代谢出现紊乱，葡萄糖代谢不足，以致脑部发生不可逆的损害，这表明IR对脑功能有重要影响[18-19]。此外，IR时，脑内胰岛素相对缺乏，一方面可加速Aβ的生成并抑制其转运和降解，使其大量沉积后致神经细胞出现退行性变；另一方面可增强糖原合成酶激酶3的活性，致使Tau蛋白异常磷酸化而形成病理性纤维缠结[20]。同时，IR还将引起高血糖，促使蛋白糖基化，形成糖基化终端产物(AGEs)[21]。AGE一方面与其受体结合，诱导脑部产生氧化应激；另一方面与Aβ结合，抑制突触长时程增强，加速神经细胞功能损伤[8，22]。

1.2.2 葡萄糖代谢场所紊乱

维持正常的神经细胞和突触活动需要消耗大量能量，这离不开线粒体的参与。线粒体中存在两个关键的葡萄糖代谢步骤：三羧酸循环和氧化磷酸化反应。若线粒体功能紊乱，三羧酸循环和氧化磷酸化反应会出现异常，不仅可导致葡萄糖代谢低下，而且将产生多种病理生理级联反应，如氧化应激、细胞凋亡等[23]。AD的发生发展与脑部线粒体功能异常密切有关。研究[24-25]发现：高血糖可诱导神经细胞线粒体功能障碍，且具区域特异性，可通过生物能量代谢和氧化应激加重脑损伤。高血糖使线粒体氧化磷酸化反应中电子传递效率改变，ATP合成受损，在脑部处于缺血状态时，受损程度更严重。DM患者脑部可能原本就存在线粒体功能障碍，缺血再灌注时，ATP利用度将会降低，加重DM患者脑缺血性损伤。另外，大脑的有氧运动能力强，易受氧化应激的影响，且脑部谷胱甘肽水平非常低，其抗氧化防御能力相对较低。大量研究[26-27]表明：高血糖症及其代谢紊乱会导致氧化应激，过氧化物氧化异常和抗氧化防御能力受损，随后出现神经细胞坏死性凋亡。氧化应激产生的有毒物质会导致血脑屏障和大脑微脉管系统出现渗透性破坏，并进一步损害神经细胞[28]。另外，通过葡萄糖自氧化和晚期AGEs的形成，氧化应激可导致神经细胞结构和功能紊乱，包括细胞扩散、细胞内信号转导分子的磷酸化和细胞外基质蛋白的表达异常[29]。葡萄糖代谢的最关键场所——线粒体的功能出现障碍将引发ATP合成异常和氧化应激，是DM患者脑部出现神经炎症、神经变性和凋亡及进行性认知减退的主要原因[30]。

2 脂代谢与DM脑损伤

脂质代谢异常是许多DM患者出现的代谢综合征表现症状之一，多种证据表明AD患者亦存在脂质代谢紊乱[22]。大脑是脂质最多的器官之一，含有胆固醇、甘油磷脂和鞘磷脂等多种脂质。AD患者尸检发现，大脑含有大量“脂肪包裹体”或“脂质颗粒”，提示脂质代谢参与了AD的发病机制[31-32]。ApoE ε4等位基因是AD重要的遗传危险因素，一个拷贝ApoE ε4等位基因可增加患AD的风险2～3倍，两个拷贝可增加风险至12倍[33]。ApoE可调节胆固醇的代谢，通过低密度脂蛋白受体相关蛋白介导“脂质颗粒”的摄取；ApoE还选择性地结合Aβ，从而调节其聚集和清除[34]。

胆固醇通过影响分泌酶功能来调节Aβ水平[35]。当胆固醇水平升高，通过β-分泌酶和γ-分泌酶调节淀粉样前体蛋白加工，促进Aβ生成及聚集。抑制胆固醇合成酶活性，能够降低细胞内和细胞外Aβ水平。因此，胆固醇的代谢与AD的发病机制密切相关。

除胆固醇外，甘油磷脂也与AD发病有关。通常，甘油磷脂结合膜蛋白或离子通道使其在细胞膜上保持稳定的位置。当膜中甘油磷脂减少时，膜流动性和渗透性增强。研究[22]发现：AD患者脑中甘油磷脂水平较低，其降解产物增多。甘油磷脂降解产物具有促炎作用，可充当星形胶质细胞和小胶质细胞的激活信号，使白细胞介素-1β、白细胞介素-6和TNF-α的释放增加，产生神经炎性级联反应，造成神经细胞损伤和局部脑组织死亡。

此外，脂质代谢异常生成大量游离脂肪酸及神经酰胺，它们可通过抑制胰岛素受体底物的磷酸化来影响胰岛素信号转导通路，加剧DM患者的脑损伤[36]。

3 展望

糖脂代谢与DM脑损伤的发生发展有密切联系，多项研究[22，37]表明其通过IR、线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等加剧Aβ的产生和沉积，Tau蛋白异常磷酸化形成病理性纤维缠结，最终诱发AD样病变。虽然DM和AD在流行病学、临床表现、病理改变和信号转导途径改变等方面显示出许多相似之处，但目前仍无法确切证明糖脂代谢参与DM脑损伤的机制。总之，脑内糖脂代谢、能量代谢与AD的发生发展密切相关，在AD患者出现认知功能障碍症状的数年前，糖脂代谢异常就已开始。通过饮食或运动影响机体糖脂代谢，恢复能量代谢整体水平，可以增强体质，保护认知功能[38-39]。因此，从代谢的角度出发，寻找缓解DM脑损伤、防治AD的新方法切实可行，但糖脂代谢对DM脑损伤的确切作用机制有待进一步研究。