逐级治疗时代下感染性坏死性胰腺炎外科治疗的进展

余枭，高文哲，孙吉春，聂晚频，李志强，朱红伟，刘云飞

(中南大学湘雅三医院 肝胆胰外科Ⅱ，湖南 长沙，410013)

临床上10%～20%的急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)患者会发展成为坏死性胰腺炎(necrotizing pancreatitis，NP)，这其中又有约30%的患者发生坏死部位的感染，即罹患感染坏死性胰腺炎(infected necrotizing pancreatitis，INP)或称感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)[1]。这些患者往往会出现脓毒症和/或多器官功能衰竭等严重的全身并发症，病死率亦达到20%～30%[2]。在2010年前，开放性的广泛坏死清除术及术后灌洗都被认为是针对INP患者的标准治疗手段；2010年来自荷兰的研究团队发表著名的“PANTER研究”[3]以后，越来越多的临床医生开始考虑使用微创的外科治疗方法来应对这一棘手的疾病，包括经皮置管引流、腹腔镜下的坏死切除术、内镜下的坏死清除术、视频辅助下的腹膜后坏死清除术及微创腹膜后胰腺坏死切除术(MARPN)等[4]。这些技术有效减少了患者术后出现全身并发症及新发器官衰竭的风险。PANTER研究另一个重要的指导意义在于其首次提出了INP的“逐级治疗(step-up therapy)”方案，即根据患者的病情情况，逐级使用抗生素、经皮置管引流及微创坏死清除术的阶梯式疗法；同时在逐级治疗无效或基于审慎临床判断的情况下使用开放性坏死切除术。

逐级治疗方案与以传统开放手术为核心的传统治疗方案相比，在治疗目的上有极大的不同，逐级治疗方案以控制感染源为核心，而开放性手术以全面清除感染坏死组织为核心[4]。从PANTER团队于2010和2019年发表的研究成果来看，接受逐级治疗比接受开放手术的患者，在短期和长期的临床结局上都有明显改善[3-4]。基于这一研究结果，越来越多的临床工作者开始采纳逐级治疗方案，同时也有许多学者开始考虑临床可选的多种治疗方案的效果、使用时机和搭配方式，以期对逐级治疗方案进行改良。本文旨在回顾INP逐级疗法在过去10年的研究进展与争议热点，总结和探讨其治疗选择，同时展望INP治疗的发展趋势。

1 外科微创逐级疗法治疗INP的研究进展

1.1 INP的微生物流行病学及抗生素治疗

INP的治疗需要多学科团队的参与[5]，而抗生素治疗目前仍是INP患者多学科治疗的基础。有国外观点指出，在外科微创逐级疗法实现感染源控制后5～7 d内，针对INP患者的抗生素治疗都不应停止；在抗生素治疗终止后也要严密观察患者是否出现脓毒症征象[6]。因此外科医生亦有必要了解INP患者感染的病原微生物谱及抗生素使用的基本原则。

大量研究证实：INP中的主要病原微生物为肠道菌群，包括埃希菌属(20%)、肠杆菌属(10%)、革兰氏阳性菌中的粪肠球菌(25%)、屎肠球菌(20%)及厌氧菌(12.5%)[7]。需要强调的是，长期的广谱抗生素使用史与胰腺感染坏死中检出多重耐药菌显著相关，也与INP患者治疗前出现真菌感染的可能性增高相关(主要是念珠菌)；经过临床抗生素治疗的患者亦有20%～30%出现新发真菌感染[8]。

目前尚无临床证据显示某种抗生素或抗生素联合用药方案能够更加有效、安全地控制INP患者的感染。针对INP患者选用抗生素时，WOLBRINK等[2]提出如下几点原则：(1)如果没有从坏死胰腺组织中培养出微生物，则经验性使用覆盖常见肠道细菌的抗生素；(2)如果获得培养结果，所选抗生素的抗菌谱应当覆盖全部可能出现的微生物，用药剂量应该根据其局部菌群的耐药性决定；(3)选用的抗生素应当有能力在感染局部达到有效浓度，目前已经证明哌拉西林、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和头孢菌素在坏死胰腺组织中具有足够的渗透性。WOLBRINK等[2]同时建议：在经验性用药阶段，应根据医院内腹腔感染的常见情况选择抗生素方案。

1.2 经皮导管引流治疗INP的研究进展

经过多年临床实践，经皮穿刺引流(percutaneous catheter drainage，PCD)已经成为一项十分成熟的INP治疗技术，对许多患者都具有确切的疗效。2018年世界急诊外科学会上提出：将PCD作为首选的微创外科INP治疗方法，可以使25%～60%的患者感染得到有效控制[9]；失败患者则往往由于胰腺坏死组织和胰周脂肪坏死组织不易液化，形成不均质渗出堵塞引流管所致。内镜经胃肠壁置入支架引流的方法不可用或不成功时，特别是对于坏死深入副结肠沟和/或骨盆时，PCD是INP逐级治疗中的最优选方案，其不但促进这些区域的引流，还便于进行床旁灌洗，或为后续的微创坏死清除术(如视频辅助腹膜后清创术等)提供经皮的窦道入口。

基于以坏死切除术为核心的传统疗法，胰腺外科医生倾向于将一切有创侵入性操作推迟到发病4周后，一般来说此时包裹性坏死(walled off necrosis,WON)的形成及INP的诊断已经明确，穿刺引流更容易进行。但随着逐级疗法的普及，PCD被认为是预防局部梗阻、脓毒症及系统性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的重要步骤及减少患者接受更大创伤外科介入的第一道防线。因此目前针对INP患者PCD治疗的最大争议在于时机的选择，尤其是对于发病后2～3周诊断INP的患者，这些患者往往处于全身SIRS、局部坏死液化积聚及WON形成的中间期[10]。VAN GRINSVEN等[11]进行的一项系统综述发现，PCD介入的时机在不同医疗机构及医生中间存在极大差别(中位值：发病后9～75 d)，单项研究内的不同患者PCD介入时机也有显著差别。但是在PCD介入时机不同的研究中，进行坏死清除术的比例及出血、胰瘘等PCD并发症发生的比例并无显著差别。我国也有研究得出类似结论[12]：处于急性坏死液体积聚期与处于WON完全形成期的患者相比，行PCD的安全性和有效性无显著性差异。

基于大量观察性研究的结果，2019年美国胃肠病学会(AGA)指南建议，PCD的适应证主要为：(1)AP发病早期(≤2周)出现感染性、有症状性的坏死物聚集者；(2)形成WON但位置较深、内镜治疗无法触及者；(3)形成WON但病情危重，无法耐受内镜或腹腔镜坏死切除术干预者；(4)行内镜、腹腔镜或开放性手术后对残余感染性坏死需行补救疗法者。在逐级疗法中，PCD单独使用，或与内镜引流联合导管或支架置入术联用，是有症状且已形成WON的INP患者最重要的治疗方式。

1.3 微创坏死清除术治疗INP的研究进展

对于前述两步无法控制病情进展的INP患者，目前亦有多种微创手术是可行且有效的，包括但不限于视频辅助下的腹膜后坏死清除术(videoscopic-assisted retroperitoneal debridement，VARD)和腹腔镜坏死清除术等。所有微创外科介入的共同原则是控制感染源，减少坏死组织负担，同时最大程度地减少干预措施本身对患者的炎性损害。临床上手术方法的选择取决于疾病情况、患者的生理状况、多学科团队临床经验和医疗条件。

VARD技术可采用多种视频工具，如肾镜、2D腹腔镜、3D腹腔镜等实行清创，亦可搭配术中超声[13]。术者一般借助PCD留下的窦道，通过钝性分离、气囊扩张显露脓腔，然后使用操作钳夹取、吸引器抽吸坏死组织及脓液并进行灌洗，术后留置引流管。该技术适用于单纯单或双侧肾周受累，或合并广泛腹膜后区域播散型渗出患者，但对脓腔位置要求较为严格，无法有效地清除远离体表或深达肠系膜血管右侧的坏死。建议在患者发病>4周、WON形成后采用VARD术式，可以减少操作过程中腹腔出血的并发症。VARD的操作过程应注意轻柔，以防止腹腔出血、胰瘘、肠瘘等术后并发症，同时亦不强求一次性彻底清除坏死组织，特别是位于病灶边缘的坏死组织，推荐通过术中松动、术后引流的方法进行解决[14]。

对于INP的外科手术治疗，腹腔镜坏死清除术被认为是一种应用范围广泛、创伤小、安全性相对较高的外科手段，适合清除成熟的、与周围正常组织界限清楚的坏死病变[15]。腹腔镜的优势在于：(1)有多种成熟可选的手术入路，有效克服了PCD，VARD技术对适应证的限制，对位置深在、PCD或内镜清创没有合适入路的孤立病变优势明显；(2)具有较广阔的手术视野，便于术者对坏死组织进行显露、清除和对潜在出血点的及时控制，同时便于术后精准放置引流管。但辩证来看，其主要局限在于患者对于气腹的耐受程度，脓肿清除不全和继发腹腔、腹膜后感染等[16]。因此对于腹腔镜手术在INP患者中的使用，一方面应该遵循逐级治疗的大框架，遵循延期使用腹腔镜手术的共识，争取一次性清创成功；另一方面应重视腔镜手术的适应证，对于逐级治疗的前几级疗法效果不佳的患者，选择局限、单腔、液化好、有合适入路的病变采用腹腔镜清创。

需要说明，传统开放式坏死清除术在INP逐级治疗时代仍有重要意义。GARG等[15]认为在以下情况下INP患者仍有必要进行开放手术，包括微创手术失败、坏死范围大的患者，出现胰腺炎并发症(如肠穿孔)的患者，以及微创阶梯治疗中发生干预手段相关并发症(如内镜或腹腔镜导致的肠瘘、出血)的患者。在逐级治疗时代，开放性坏死清除术的适应证仍有待进一步总结。

2 微创外科逐级治疗与内镜逐级治疗的争议与讨论

不断发展的内镜技术为INP的治疗提供了许多新的有效手段，也形成了INP的内镜逐级治疗方案：诊断方面，内镜超声对评估脓腔范围及与周围解剖的关系具有优势；治疗方面，腔壁贴合型覆膜金属支架联合双J管引流及进一步的内镜经胃坏死清除术，也为INP患者提供了稳定性优良、疗效确切的治疗手段。2017—2018年，两项对比内镜与微创外科逐级疗法的单中心随机对照试验分别发表在著名杂志Lancet和Gastroenterology上[9，17]。VAN BRUNSCHOT等[9]报道发现：51例接受内镜逐级治疗的患者与47例接受微创外科治疗的患者相比，在主要并发症发生率和病死率无明显差异的情况下，患者术后胰瘘发生率和住院时间显著下降。BANG等[17]则得出了更为激进的结论：34例接受内镜逐级治疗的患者与32例接受微创外科治疗的患者相比，主要终点的发生率降低了28.8%(P=0.007)，肠瘘或者胰腺-皮肤瘘的发生率降低了28.1%(P=0.001)，每位患者发生主要并发症的次数亦显著下降，同时患者生活质量提高、住院费用降低。

上述两项研究结果是否能够说明内镜逐级疗法优于外科微创逐级疗法呢？针对这一争议，许多研究者也发表了各自的观点。有研究者认为这两项试验的分组存在不公平性，因为两项研究中都有部分接受内镜逐级疗法失败的患者需要转为外科腹腔镜或开腹坏死清除术[18]；还有研究者认为，INP的内镜逐级治疗应该首先根据患者的病情和胰腺集合的形态特征确立标准化的临床路径，才能够最终确认其相比外科微创疗法的优势和局限[19]；另外值得强调的是，内镜治疗对于患者的选择性和对于内镜医生操作的要求均更高，仅适于紧邻消化道(胃或十二指肠)的INP患者，而对于其他患者仍需采用外科微创逐级治疗方案[20]。本文认为，内镜逐级疗法在INP中的确切地位，还需要更多类似PANTER研究的随机、前瞻性的多中心研究；但是在符合内镜治疗适应证、具备内镜治疗技术条件的情况下，患者可优先选择内镜逐级疗法，同时联用外科微创治疗手段，并在行内镜治疗前尽早由多学科团队评估外科手术干预的必要性，需要外科挽救治疗的可能性，减少患者需要多次内镜或手术治疗的风险。

综上所述，针对INP患者的逐级治疗符合微创化、病源控制及多学科合作治疗的原则，其安全性和有效性都得到了临床实践的验证[21]。但是，INP的逐级疗法仍处于发展阶段，必须认识到现有知识的不足。就机制层面而言，INP临床病程的发展具有多变性，患者针对不同疗法产生不同应答的原因未明；就治疗技术而言，PCD，VARD，腹腔镜手术等外科逐级疗法的干预时机、疗程和操作方案，仍在不断探索革新；在结果评价层面，针对逐级疗法后患者中长期结果的评价，如功能恢复、社会活动恢复和生活质量情况等，仍需要更有说服力的客观标准。同时，不能忽视过度微创化的发展趋势所带来的潜在问题及外科治疗对于INP患者的重要性，试想对于患者PCD治疗效果不佳、病情加重进而转为外科手术干预的情况，若在PCD前进行外科干预评估，其临床结局是否又有所不同？相信在不久的将来，随着INP逐级疗法的不断发展与完善，以上的疑问都能得到进一步的解答。