PEG-rhG-CSF预防恶性浆膜腔内化疗后中性粒细胞减少的临床研究

王思源，张素琴，陈盛阳，王武龙，黄剑辉，高文斌*

（1.深圳大学 第三附属医院肿瘤内科，广东 深圳 518001；2.深圳大学 医学部研究生院，广东 深圳518071；3.深圳大学 第三附属医院药学部，广东 深圳 518001；4.内蒙古科技大学 包头医学院第二附属医院肿瘤科，内蒙古 包头 014030；5.浙江大学 丽水医院肿瘤内科，浙江 丽水 323000）

恶性浆膜腔积液是恶性肿瘤常见的并发症之一，严重地影响患者生活质量并限制其治疗措施的实施.腔内积液的局部化疗药物灌注治疗是目前常用的治疗方法，可以有效地控制积液增长，缓解积液相关症状，提高生活质量，延长生存期.铂类药物是常用的化疗药物具有良好的抗肿瘤作用，但是，铂类药物的骨髓抑制作用也是临床上需要面对的问题.PEG-rhG-CSF是重组人粒细胞刺激因子的长效制剂，临床疗效满意，安全性好［1］.浆膜腔内灌注化疗药物由于浆膜腔积液的存在，使得铂类药物的浆膜通透、药物清除、代谢等因素均发生了较大的变化，可能会引发药物在体内滞留时间相比静脉给药长，是否会导致经PEG-rhG-CSF激活后的骨髓造血功能更易受到化疗药物的损伤，本研究采用单臂、多中心临床试验观察恶性浆膜腔内卡铂化疗后48 h给予PEG-rhG-CSF的疗效观察和安全性评价.

1 实验对象与方法

1.1 实验对象

收集临床资料完整的恶性肿瘤合并恶性浆膜腔积液患者126例，男61例，女65例；年龄28～72岁，中位年龄53岁；全部患者中肺癌30例，卵巢癌26例，乳腺癌22例，胃癌20例，结直肠癌12例，原发性肝癌10例，肾癌4例，原发灶不明的恶性肿瘤患者2例.全部患者中，合并腹腔积液79例，胸腔积液53例，心包积液8例，同时合并腹腔积液和胸腔积液14例.

患者入组标准：①经病理组织学、细胞学确诊的恶性肿瘤伴有恶性浆膜腔积液的患者；②年龄18～75岁；③一般身体状况评分（ECOG）≤2分；④符合化疗条件，WBC≥4.0×109，且无出血倾向；⑤心电图检查未见明显异常，无明显心功能障碍；⑥肝功能指标检查：无肝转移者ALT、T-BIL、AST均为正常上限的2.5倍以内，有肝转移者ALT、T-BIL、AST均为正常上限的5倍以内；⑦肾脏功能检查指标，Cr，BUN均为正常上限的1.25倍以内；⑧治疗成员按照“深圳大学第三附属医院伦理委员会”要求，自愿签署“诊疗告知及知情同意书”.

排除标准：①治疗前4周曾接受其他毒药物或者放射治疗者；②具有难以控制的感染，尤其是浆膜腔内感染者；③治疗前72 h接受过抗菌素治疗者，或正在接受抗菌素治疗者；④既往曾经接受过PEG-rhGCSF治疗者；⑤明确诊断具有骨转移的患者；⑥具有明确未获得控制的脑转移患者；⑦有严重的心、肾、肝脏等脏器功能障碍的患者或者严重慢性疾病的患者；⑧无法配合完成全部诊疗的患者；⑨预计生存期小于3个月的患者.

1.2 治疗方法

全部患者常规采用浆膜腔穿刺置入“猪尾巴”导管方法实施浆膜腔积液引流术，最大程度的引流浆膜腔积液之后，由导管注入卡铂注射液，剂量AUC=4，每3周1次.卡铂灌注后48 h以后，皮下注射PEG-rhG-CSF（齐鲁制药有限公司出品，商品名：新瑞白）6 mg.化疗后监测血常规，观察以下指标：①外周血中性粒细胞绝对值（Absolute Neutrophil Count，ANC）；②ANC减少发生率和持续时间；③化疗药物应用后到ANC达到最低值的时间；④ANC减少从最低值达到2.0×109以上所需要的时间；⑤血常规其他指标，如PLT；⑥肝脏功能指标：ALT、T-BIL、AST；⑦肾脏功能指标：Cr，BUN.

1.3 疗效及安全性评价标准

抗肿瘤药物骨髓抑制中性粒细胞减少评价标准采用NCICTCAE v3.0分级标准判定.如出现Ⅲ度及以上不良反应应及时上报研究负责人，做出对应处理.

1.4 统计学方法

本研究为单臂临床实验，结果以描述性统计为主，定性指标以频数、百分率或构成比描述；定量指标以均数±标准差 ，或最大值、最小值、中位数描述.

2 研究结果

2.1 临床疗效评价

全部患者均顺利完成至少一个周期的治疗，全部患者共完成治疗306周期治疗，平均为2.43周期，最多治疗5个周期.患者中无因为发生ANC减少而导致死亡发生.126例患者完成306周期治疗中，发生Ⅰ～Ⅱ度ANC减少的37例次，发生率为12.09%，ANC减少持续时间为1.78±1.12 d，中位时间为2.0 d；发生Ⅲ～Ⅳ度ANC减少的17例次，发生率为5.56%，ANC减少持续时间为2.23±1.95 d，中位时间为2.5 d.

化疗药物应用后到ANC减低达到最低值的时间为9.33±1.49 d；发生骨髓抑制的患者，ANC减少从最低值达到2.0×109以上所需要的时间为1.68±1.87 d，中位时间为2.0 d；

2.2 临床安全性评价

全部患者中发生血小板Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的15例次，发生率为4.90%；以ALT、T-BIL、AST为肝脏功能评价指标的Ⅲ～Ⅳ度肝脏毒性反应的23例次，发生率为7.52%；以Cr、BUN为肾脏功能指标的Ⅲ～Ⅳ度肾脏毒性反应的3例次，发生率为0.98%.

3 讨论

PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的氨基酸序列的N末端共价结合聚乙二醇（PEG）而形成的一种蛋白质.齐鲁制药有限公司的PEG-rhG-CSF（商品名：新瑞白）具有分子量大，药物稳定性强，不易被酶解等优点，通过与特异性的细胞表面受体结合，作用于造血干/祖细胞，刺激粒系单核系祖细胞的增殖、分化以及同时激活终末细胞，是防治肿瘤放疗、化疗所引起的中性粒细胞较少或者缺乏症的有效药物.此外，PEG-rhG-CSF主要通过中性粒细胞的胞吞作用清除，与肾小球滤过功能无关，其药物代谢与患者年龄，肝脏、肾脏功能不相关，尤其适合中晚期患者、合并浆膜腔积液，肝肾功能受损患者的临床应用［1-2］.

PEG-rhG-CSF在临床应用中，明确提示一般在化疗结束后24—48 h给药，不建议该药物与放化疗同步或者放疗过程中使用，也不建议在化疗期间使用.其主要原因在于PEG-rhG-CSF激活后的骨髓造血功能更易受到化疗药物的损伤，反而会使得造血功能进一步恶化［3］.而合并有恶性浆膜腔积液的患者，在进行局部浆膜腔内卡铂药物注射的时候，由于浆膜腔积液的存在，将使得卡铂的药物浆膜通透、药物清除、药物代谢、药物在体内滞留时间等因素发生较大的变化.可能会引发药物在体内的滞留时间相对于静脉给药更为延长.药物在大量浆膜腔积液中的游离（腹膜）清除率相对较高，卡铂腹腔给药经腹膜药物代谢时，约5 h即可以达到腹腔积液与血浆的药物浓度趋向平衡，卡铂以二室开放模型在24 h内可以被清除63%～73%，在48 h内清除代谢98%以上.由此而言，虽然浆膜腔积液会在一定程度上延长药物在体内的滞留时间，但是，经过24—48 h的代谢后，浆膜腔内局部灌注给药与静脉给药的药物代谢结局是相似的.而卡铂的相关数据明显优于顺铂的代谢，也体现出卡铂在体内排泄、代谢速度快，体内停留时间短的优势.可见，PEG-rhG-CSF的使用“涉嫌”增加药源性血液毒性可能的想法也无须过分顾虑［4］.

在本文的研究中，腹腔药物灌注后48 h采用“一级预防”模式进行PEG-rhG-CSF注射，较好的预防ANC减少和缺乏症的发生，取得了满意的治疗疗效，外周ANC治疗后的表现与PEG-rhG-CSF预防静脉化疗结果相当，患者ANC出现的双峰值时间、峰值程度、ANC低水平状态、恢复时间等指标均与既往相关研究相近［2，5-6］.未见有相关“药源性造血功能受损”现象发生.此外，患者治疗中发生的Ⅲ～Ⅳ度血小板抑制、肝脏毒性反应、肾脏毒性反应发生率均较低，考虑主要为化疗药物卡铂所致，与PEG-rhG-CSF关系不大，提示临床安全性较好.