低骨密度对绝经后妇女乳腺癌预后的影响

李智慧，陈 佳，胡 丹

（常州市妇幼保健院乳腺外科，常州 213000）

乳腺癌是一种非异质疾病，包括一系列形态上不同的亚型，并导致不同的生物学行为、表现和预后［1-2］。据估计，高达30～35%的绝经后妇女患有骨质疏松症［3］。长期以来，大量学者一直在研究乳腺癌与骨密度（bone mineral density，BMD）之间的关系，最近的一项系统评价显示，腰椎的低BMD 与患有乳腺癌相关（相对风险：1.82），相应的风险增加约80%［4］。因此，了解BMD在乳腺癌患者中的预后意义可以确定高危患者亚组。本研究的目的是评估低BMD 的存在与乳腺癌预后特征之间的关系，并评估绝经后妇女BMD 流失与乳腺癌当前分子亚型之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究样本 本研究包括96 名最近被诊断为乳腺癌的绝经后妇女，她们在2016～2018 年间参加了本院的乳腺疾病评估中心，具有以下特征：乳腺癌的组织学诊断，最后一次月经至少在发病前12 个月以及年龄在50 岁或以上的妇女。排除标准是：原位乳腺癌；其他癌症的个人病史；肾功能衰竭；服用维生素D 和/或钙制剂，或能够潜在改变BMD 的药物。

1.2 资料收集 所有受试者接受个体访谈，收集以下数据：年龄、绝经年龄、绝经时间、产次、第一胎年龄、母乳喂养时间、当前吸烟情况、先前使用激素治疗、慢性病史、乳腺癌家族史和药物使用情况。人体测量数据包括体重、身高和体重指数（BMI；kg/m2）。

1.3 BMD 测定 所有患者在诊断乳腺癌后使用VR QDR-2000 双能X 射线吸收仪（DXA，美国HOLOGIC 公司）装置测量腰椎（L1-L4）和股骨颈的BMD。由同一名放射科医生解释了所有的DXA 结果。根据世界卫生组织标准，评估结果分为［5］：骨质疏松（T 评分≤-2.5）、骨量减少（-2.5-1.0）。在本研究中，低BMD 定义为腰椎和/或股骨颈的T 评分<-1.0。

1.4 数据分析 使用SPSS 19.0 统计分析软件进行数据处理。定量变量表示为平均值±标准差，定性变量表示为百分比。多组间定量变量比较采用单因素方差分析，定性变量采用卡方检验。采用二元Logistic 回归进行多因素分析检查BMD（因变量）与乳腺癌预后特征（独立或解释变量）之间的关联。所有试验均采用5%的显著性水平或相应的P 值。

2 结果

2.1 患者的基本特征 本研究共纳入了96 名绝经后妇女，平均年龄为61.3±9.6 岁。根据BMD 水平将患者分为三组：骨质疏松（n=18）、骨量减少（n=46）和正常（n=32）。三组在年龄、更年期、产次、体重指数、吸烟、激素替代疗法的使用和高血压或糖尿病史无显著差异（P>0.05）。

2.2 BMD 水平与肿瘤特征的关系 在骨量减少和骨质疏松的患者中，高级别、局部晚期和转移性疾病的肿瘤比例较高，淋巴结阳性率较高，ER、PR 阳性肿瘤比例较低，Ki-67 指数较高（P<0.05）。BMD 水平与分子亚型之间存在显著关联。与骨量减少和骨质疏松的患者相比，骨量正常患者的管腔A（50.0%）和管腔B（31.3%）肿瘤的发生率更高（P<0.05）。此外，在BMD 水平低的患者中检测到所有三阴性病例（表1）。

表1 三组患者的临床病理学指标的比较

2.3 根据BMD 水平降低对变量进行多变量分析 多变量分析显示，经校正年龄、绝经时间和体重指数后，骨量减少和骨质疏松与ER 阴性、高Ki-67 和腋窝淋巴结阳性独立相关（表2）。

表2 临床病理学变量与BMD水平降低的多变量分层分析

3 讨论

骨矿物质丢失，包括骨质减少和骨质疏松症，都是全球绝经后妇女面临的重大健康问题［6］。本研究中66.7%乳腺癌患者BMD 水平降低，与先前的试验［7-8］一致；这些研究发现，接受乳腺癌治疗的妇女中，低BMD的患病率很高，Locquet 等报告显示69%乳腺癌患者有腰椎和/或股骨颈骨质减少和骨质疏松症［7］；Lee 等证实在136 名韩国乳腺癌患者中有60.4%的BMD 水平较低［8］。 从本研究中的临床病理参数分析，低BMD 水平可能会有更大的影响。在骨量减少和骨质疏松的参与者中，高级别、局部晚期和转移性疾病的肿瘤比例较高，淋巴结阳性率较高，ER、PR 阳性肿瘤比例较低，Ki-67指数较高，最终预后更差。这与文献数据一致，表明局部晚期乳腺癌患者比早期疾病患者的BMD 水平降低更严重［9］。Jung 等［10］研究发现早期乳腺癌患者在诊断时低BMD 水平与较大肿瘤显著相关；高BMD 水平（T 评分>-1.0）在诊断中与改善总生存率和疾病特异性生存率显著相关。然而，当考虑更年期状态时，BMD 水平对绝经后患者的乳腺癌特异性结果有强烈的影响，而绝经前患者没有表现出关联性［10］。鉴于癌症患者中幸存者的数量不断增加，低BMD 水平的患病率也很高，因此，评估BMD 水平在乳腺癌绝经后妇女预后中的作用至关重要。此外，乳腺癌治疗期间的辅助化疗促进了绝经后妇女雌激素水平下降而导致骨质疏松的风险；辅助化疗开始一年后，约40%的妇女出现卵巢衰竭，伴有BMD 降低［10］。与年轻女性相比，40 岁的乳腺癌女性在化疗后更容易发生闭经，这与骨量的快速减少有关［11］。因此，在辅助化疗治疗期间监测BMD 是很重要的。

长期以来，雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR）一直被认为在乳腺癌的病理学和治疗中发挥着核心作用。Effi 等研究发现，低BMD 水平的绝经后妇女与雌激素和孕酮受体乳腺癌阴性风险较高之间存在着密切关系［12］。本研究中，低BMD 水平的患者的ER 和PR 阳性肿瘤的比例较低，Ki-67 较高。关于预后生物标志物及其与BMD 水平的关系，观察到了相似的结果［13］。BMD 与乳腺癌风险的关系可能是亚型特异性的，新出现的证据表明BMD 在更具侵袭性的乳腺癌中的作用更强［12］。乳腺癌的一个侵袭性亚型是三阴性乳腺癌，它缺乏ER 和PR 的表达，没有HER2 的扩增，并且表达高增殖率［5］。在本研究中，所有具有生物侵袭性的三阴性肿瘤表型的患者都是低BMD 水平。目前研究表明，低BMD 在那些患有三阴性肿瘤的患者中尤其普遍［14］。表明基底样乳腺癌妇女BMD 水平降低的患病率很高；因此，纠正这些妇女的低BMD 水平是一种推迟复发和延长生存期的合理的策略。

总之，在绝经后乳腺癌妇女中，骨量减少和骨质疏松与预后较差的肿瘤之间存在关联。低BMD 水平是ER 阴性肿瘤、腋窝淋巴结阳性和细胞增殖率较高的危险因素。