益肾活血安胎方对多囊卵巢综合征胰岛素抵抗先兆流产肾虚血瘀证患者子宫动脉血流变化、糖代谢、血清β-人绒毛膜促性腺激素、抗心磷脂抗体的影响※

陈 蔚 于田华 纪 颖

(山东省烟台市蓬莱人民医院妇科，山东 蓬莱 265600)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是现代育龄期女性常见的内分泌紊乱症候群，以雄激素过多、胰岛素抵抗(IR)、排卵障碍为主要表现，总体发病率可达10%，在育龄期女性中发病率更高[1]。随着社会环境和生活习惯的改变，PCOS发病率呈现明显上升趋势。多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(polycystic ovarian syndrome-insulin resistance，PCOS-IR)的形成与高胰岛素血症和高雄激素血症关系密切，IR、高胰岛素血症、高雄激素血症状态下的脂肪功能障碍和低度慢性炎性反应在PCOS代谢和生殖中发挥了不利影响，可导致先兆流产、不孕等生殖健康问题，严重影响患者生活质量。研究证实，先兆流产与性激素水平、坏境、感染、免疫等多种因素相关[2]。西医治疗主要以黄体酮、人绒毛膜促性腺激素(HCG)等对症治疗为主，但临床效果不理想，且具有潜在风险。中医学认为，肾虚是PCOS-IR先兆流产患者的主要病机。2019-01—2020-03，我们采用益肾活血安胎方治疗PCOS-IR先兆流产肾虚血瘀证患者30例，并与口服阿司匹林治疗30例对照，观察对子宫动脉血流变化、糖代谢、血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、抗心磷脂抗体(ACA)的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为山东省烟台市蓬莱人民医院妇科(30例)及山东省蓬莱市中医医院妇科PCOS-IR先兆流产患者，门诊30例，住院30例。按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，年龄22～39岁，平均(29.37±3.56)岁；孕周4～6周，平均(4.67±0.50)周；孕产次0～3次，平均(1.47±0.32)次。对照组30例，年龄21～38岁，平均(29.86±3.87)岁；孕周4～6周，平均(4.87±0.56)周；孕产次0～3次，平均(1.53±0.30)次。2组一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 (1)PCOS符合鹿特丹标准[3]：①月经稀发或无排卵；②高雄激素临床表现或确诊高雄激素血症；③超声显示卵巢多囊改变：卵巢体积>10 mL或单(双)侧直径2～9 mm卵泡数量>12个。符合其中2项，并排除其他原因导致的高雄激素血症，即可确诊PCOS。(2)IR诊断标准参照《代谢综合征胰岛素抵抗综合征》[4]相关标准，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹胰岛素(FINS)×空腹血糖(FPG)/22.5，HOMA-IR≥1.66即可诊断为IR。(3)先兆流产符合《妇产科学》[5]相关标准：①有停经史和早孕反应；②阴道少量出血，伴有腰痠胀痛或小腹疼痛；③尿妊娠试验阳性；④子宫颈口未开，宫体软，大小符合正常孕周；⑤B超检查显示子宫大小、胚胎(或孕囊)发育符合正常孕周；⑥基础体温维持黄体期水平；⑦β-HCG、孕酮(P)水平符合正常孕周水平，与B超检查结果基本相符。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]《中医妇科学》[7]辨证为肾虚血瘀证。主症：阴道少量出血(色黯，或有血块)，小腹坠痛，腰膝痠软；次症：夜尿频多，头晕耳鸣，面色紫黯。舌脉：舌质淡黯，可有瘀斑，苔薄，脉沉涩。

1.2.3 纳入标准 符合上述PCOS、IR和先兆流产西医诊断标准，中医辨证为肾虚血瘀证；年龄20～40岁，孕周≤6周，胎儿(或胚胎)发育良好；患者依从性良好，可配合各项检查，无相关检查禁忌证；自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 合并卵巢囊肿、子宫肌瘤、生殖道畸形等；近期因感染、外伤、吸毒、服药等原因导致先兆流产或人工流产史；夫妻双方染色体不正常；合并精神疾病或其他系统严重疾病；近期有拮抗性药物服用史；同期接受其他中医疗法治疗。

1.3 治疗方法 所有患者均予PCOS基础治疗，保持卧床休息，严禁性生活。予黄体酮注射液(上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021401)20 mg，每日1次肌肉注射。用药过程中根据B超监测结果和性激素水平调整用量，B超显示胎心搏动变更为隔日注射1次，胎儿形成后变更为隔2 d注射1次，至孕12周。

1.3.1 对照组 予阿司匹林肠溶片(神威药业集团有限公司，国药准字H13023716)75 mg，每日1次口服，至孕12周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予益肾活血安胎方口服。药物组成：菟丝子15 g，续断15 g，桑寄生15 g，阿胶6 g，熟地黄15 g，太子参15 g，茯苓15 g，白术12 g，桂枝10 g，赤芍10 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，山茱萸10 g。随症加减：阴道出血加地榆炭12 g、荆芥炭12 g；少腹坠胀加紫苏梗10 g；腹痛者加陈皮12 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服，至孕12周。

1.4 观察指标 分别在干预实施前及孕12周后进行各项检查。①采用GE 730彩色多普勒超声诊断仪(美国通用电气公司)检测双侧子宫动脉血流收缩期峰值/舒张末期流速(S/D)和阻力指数(RI)。②2组均清晨空腹抽肘静脉血，采用ACCESS2自动化学发光免疫分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测糖化血红蛋白(HbA1c)、FINS、FPG水平，计算HOMA-IR指数；采用化学发光法检测β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、P、雌二醇(E2)、人胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)水平；采用酶联免疫吸附法检测抗心磷脂抗体(ACA)水平，ACA-IgA、ACA-IgG、ACA-IgM中任意1项阳性即为ACA阳性。③参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，对肾虚血瘀证各中医证候(小腹坠痛、腰膝痠软、阴道流血时间、阴道流血量、头晕耳鸣、夜尿频多)进行分级量化评价，按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]。痊愈：用药后5 d内阴道未再出血，疼痛等症状消失；影像学检查子宫、胚胎情况符合孕周正常水平，基础体温保持黄体期正常水平，孕12周后胎儿发育正常，中医证候评分减少≥95%。显效：用药后1周内阴道未再出血，疼痛等症状改善明显；影像学检查子宫、胚胎情况符合孕周正常水平，基础体温保持黄体期正常水平，孕12周后胎儿发育正常，中医证候评分减少≥70%，<95%。有效：用药后10 d内阴道未再出血，疼痛等症状有所改善；影像学检查子宫、胚胎情况基本符合孕周正常水平，基础体温保持黄体期正常水平或略有波动，中医证候评分减少≥30%，<70%。无效：用药后10 d阴道出血无改善，疼痛等症状无改善甚至加重，影像学检查显示子宫大小与孕周不符，胚胎发育不良甚至停止发育，基础体温有较大波动，甚至发生流产，中医证候评分减少<30%。

2 结 果

2.1 2组治疗前后HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平比较 见表1。

表1 2组治疗前后HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平比较

由表1可见，治疗后2组HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后子宫动脉两侧S/D、RI比较 见表2。

表2 2组治疗前后子宫动脉两侧S/D、RI比较

由表2可见，治疗后2组子宫动脉两侧S/D、RI均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后β-HCG、P、E2、IGFBP-1水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后β-HCG、P、E2、IGFBP-1水平比较

由表3可见，治疗后2组β-HCG、P、E2、IGFBP-1水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后ACA阳性率比较 见表4。

由表4可见，治疗后治疗组ACA阳性率明显降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)；对照组治疗前后ACA阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组治疗前后ACA阳性率比较 例(%)

2.5 2组治疗前后中医证候评分比较 见表5。

表5 2组治疗前后中医证候评分比较

由表5可见，治疗后2组各中医证候评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.6 2组疗效比较 见表6。

表6 2组疗效比较 例

表6数据经秩和检验，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

PCOS-IR具有高发性、异质性、终身性和难治性等特点，其病理机制较PCOS更为复杂，除引起排卵障碍、高雄激素血症之外，还常引起肥胖、糖脂代谢异常，后者又加重IR，形成病理状态的恶性循环，且该类患者妊娠后往往容易发生流产。先兆流产是指妊娠28周前出现少量阴道流血，常为黯红色或血性白带，无妊娠物排出，随后出现阵发性下腹痛或腰背痛[5]。孕妇在经过休息与治疗后有继续妊娠的可能性，延误治疗则会导致难免流产、继发性不育等。染色体异常和母体因素是导致先兆流产发生的主要原因，其中黄体功能不全、PCOS等导致的内分泌异常是主要母体因素。IR已被证实在PCOS的发生、发展中具有重要作用。因此，临床上对于先兆流产的治疗主要从内分泌和免疫两方面进行。研究表明，黄体酮在体内对雌激素激发过的子宫内膜有明显形态学影响，为维持妊娠所必需[8]，因此黄体酮可用于治疗先兆性流产、习惯性流产等[9-10]。但过高剂量的黄体酮会使宫口闭合，影响妊娠结局，增加孕妇稽留流产率[8]。既往研究表明，小剂量(20 mg/d)黄体酮肌肉注射治疗时稽留流产率在5%以下，高剂量(60 mg/d)黄体酮肌肉注射治疗稽留流产率在15%以上[11]，所以临床应用时难以把握剂量。随着中医在妇科疾病中的应用越来越广泛，中药治疗PCOS-IR先兆流产已经在临床上有了较为成熟的应用。

先兆流产属中医学“胎漏”“妊娠腹痛”“胎动不安”等范畴。现代中医学将妊娠期少量阴道流血称为胎漏，出血并伴有小腹坠痛、腰背痛等称为胎动不安[12]。关于其病因病机，现代中医学普遍认为与肾相关[13]。胞脉者系于肾，肾为先天之本，肾气充盛则封藏正常，胎元得固；肾气不足，则子宫固藏乏力。肾阴不足，血海不充，胎儿失于滋养，无法正常发育；肾阳不足，子宫失于温煦，无法为胚胎生长提供良好环境；阴虚火旺，则络损血溢，子宫失藏，易致流产。脾为后天之本，气血生化之源，脾胃运化之气血乃胚胎发育的前提。PCOS-IR患者内分泌异常，多个未成熟的卵泡符合天癸失序、先天肾精不足之象；该类患者妊娠需经促排卵治疗，天癸大量泌出，更加耗损肾气，而致胎元不固，引起流产。PCOS-IR除肾虚之外，还表现为气血运行不畅，痰浊、瘀血互结冲任。该类患者多为形体肥胖，痰浊闭塞，膏脂满溢肌肤，瘀血和痰湿包裹卵巢，形成癥积。从上述发病机制可看出，PCOS-IR先兆流产为本虚标实之证，以肾虚为本，以血瘀和痰湿为标，应治以益肾健脾、活血化痰之法，以养胎元。予益肾活血安胎方，方中菟丝子平补肝肾，益精安胎；续断补肾固精，行气血，调冲安胎；桑寄生补肝肾，祛风湿，安胎元，助菟丝子固肾安胎；阿胶、熟地黄滋阴补血，安胎固本；太子参益气健脾；茯苓、白术利水渗湿，燥湿化浊；桂枝散寒止痛，通阳化气；赤芍、桃仁、牡丹皮清热凉血，活血化瘀；山茱萸补肝肾，涩精气，固虚脱。诸药合用，共奏益肾健脾、活血化痰、安胎固本之功。方中菟丝子、续断、桑寄生、阿胶组成寿胎丸，郜洁等[14]实验研究发现，寿胎丸能改善肾虚流产模型孕鼠的流产状态，降低流产率，提高雌、孕激素水平，增强黄体功能。许春月等[15]研究发现，寿胎丸能增加子宫螺旋动脉生理性转变发生率，使子宫螺旋动脉管腔扩张，管壁厚度变薄，证明寿胎丸可能通过促进反复自然流产小鼠蜕膜组织中子宫螺旋动脉生理性重铸发挥保胎作用。桂枝、茯苓、赤芍、桃仁、牡丹皮组成桂枝茯苓丸，具有治疗PCOS、免疫调节、改善微循环的作用[16]。现代药理研究显示，太子参含有糖及糖苷类化合物、多种人体必需氨基酸及皂苷类化合物等，具有调节免疫、抗氧化、抗应激、降糖、降脂等作用[17]；熟地黄可增强免疫力，具有抗氧化、促进造血等作用[18]；山茱萸具有调节免疫、降低血糖、促进子宫发育等作用[19]。

本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)，提示益肾活血安胎方可以提高PCOS-IR先兆流产患者整体疗效。治疗后治疗组中医证候评分低于对照组(P<0.05)，提示益肾活血安胎方可以有效缓解临床症状，相较于单独西医治疗具有更好的效果。洪亮等[20]研究发现，子宫螺旋动脉血流动力学在先兆流产孕妇中显著异常，是帮助判断预后、指导治疗的重要参考指标。子宫动脉血流能调节子宫内膜的容受性，在流产的发生中发挥重要作用。正常女性卵巢和子宫血流在月经周期不同阶段亦会出现相应的变化。本研究结果显示，经过干预至孕12周后，2组子宫动脉S/D、RI均明显降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，提示益肾活血安胎方能够改善子宫血流动力学。高雄激素血症是PCOS的主要特征，在临床指标上表现为P、E2水平紊乱。孕妇血清P水平会随着孕周的增长而逐渐升高，一定水平的P对缓和母体排斥、减缓子宫收缩具有良好的作用，一旦P分泌不足，就可能引发流产[8]。E2妊娠早期由卵巢黄体产生，妊娠10周后主要由胎儿-胎盘单位合成，其血清E2水平亦会随着孕周的增长而逐渐升高，其水平上升标志着胎儿胎盘功能良好[8]。本研究结果显示，治疗后2组血清P、E2水平均明显升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。提示益肾活血安胎方能够调节PCOS-IR先兆流产患者性激素水平，改善高雄激素血症。β-HCG是由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白，在妊娠早期表现为随着孕周的增加持续上升，能够刺激黄体产生E2，维持妊娠[21]，其水平不再升高或者升高速度变慢时，孕妇极易出现流产，是监测早期先兆流产的重要指标。本研究结果显示，治疗后治疗组β-HCG水平高于对照组(P<0.05)。表明益肾活血安胎方能够提高β-HCG，维持妊娠。

IGFBP-1是胰岛素样生长因子(IGF)系统重要组成部分，与IGF组成调节系统，调控胚胎准确地在蜕膜组织着床[22]。其由肝脏合成，受胰岛素、黄体生成激素和IGF-Ⅰ调节，研究证实IGF-Ⅰ/IGFBP-1失衡在PCOS发生发展的过程中发挥重要作用，且与IR、糖代谢及高雄激素血症息息相关。IGFBP-1在妊娠后浓度开始升高，是孕中期直到分娩前羊水中最主要的蛋白质之一，其水平过低引起的子宫内膜上皮及间质功能障碍可能是PCOS-IR患者早期流产的重要原因。本研究结果显示，治疗后2组IGFBP-1水平明显升高(P<0.05)，HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR水平均降低(P<0.05)，且治疗组各指标改善均优于对照组(P<0.05)。提示益肾活血安胎方能有效调节糖代谢紊乱，减轻IR，提高IGFBP-1水平，维持妊娠。

ACA与流产的关系是近年来研究的热点之一，其表达已被证实与流产有关[23]。ACA属于自身抗体，在早孕期间能够直接作用于滋养层细胞，抑制其分化成熟，最终导致滋养细胞受损，胚胎着床失败，还可增加血栓素，导致胎盘和母体血管痉挛，激活血小板聚集，导致供血不足，形成血栓，引起胎盘功能减退而致流产[24]。本研究结果显示，治疗后治疗组ACA阳性率明显降低(P<0.05)，且低于对照组(P<0.05)。提示益肾活血安胎方能够降低ACA阳性表达率，促进妊娠成功。

综上所述，益肾活血安胎方对PCOS-IR先兆流产肾虚血瘀证患者具有良好的临床疗效，可有效调节子宫动脉血流变化和糖代谢紊乱，降低IR水平和ACA阳性率，提高β-HCG、P、E2和IGFBP-1水平，改善妊娠结局。本研究纳入的总样本量较少，且没有进行长期随访，可能对研究结果的准确性造成一定的影响。