阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的效果及机制分析

卢方理，周经霞 ，贝宁

1 海南省干部疗养院(海南省老年病医院)，海口571100；2 海南医学院第二附属医院

急性脑梗死通常是由血栓形成导致血管堵塞、管腔狭窄和局灶性急性脑血供不足引起的[1]，临床表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐等，患者的生活质量及经济负担受到严重的影响[2]。当急性脑梗死发生后，机体立即释放大量应激炎症因子如白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、C反应蛋白(CRP)，从而加重梗死区的血液循环障碍[3，4]。扣针蛋白5(Fibulin-5)是一种具有稳定细胞和血管功能的基质蛋白，对血脑屏障通透性的维护有重要作用；脑源性神经营养因子(BDNF)能够保护中枢和外周神经细胞，对损伤后的神经细胞具有修复作用；S100B是一种钙结合蛋白，当神经细胞损伤后可大量外溢并进入血液循环。丁苯酞具有保护血管及神经细胞功能、改善颅内微循环、保护线粒体的作用，常用于急性脑梗死的治疗，但部分患者疗效不明显，且会出现一定的不良反应[5]。阿替普酶是一种新型溶栓剂，通过与纤维蛋白结合激活纤溶酶原向纤溶酶的转化以溶解血栓，常用于血栓栓塞性疾病的治疗[6]。目前，已有部分关于阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的报道，但疗效及作用机制尚不明确。2016年3月～2018年6月，我们进一步验证阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床效果，并通过检测血清Fibulin-5、BDNF、S100B及应激炎症因子变化探讨其治疗机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经医院伦理委员会批准后，选择同期救治的急性脑梗死患者。纳入标准：①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南中急性脑梗死的诊断标准[7]；②发病在4.5 h内；③近期无颅内或椎管内手术；④未出现脑出血；⑤头部CT提示无大面积梗死(>1/3大脑中动脉供血区)；⑥24 h内未行低分子肝素治疗。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女；②伴有其他肿瘤；③近期有大型手术；④既往疾病遗留的神经功能缺损；⑤对本研究药物过敏。共收集患者100例，随机分为观察组52例、对照组48例。观察组男28例、女24例，年龄(63.56±8.74)岁，NIHSS(15.75±6.40)分，改良Barthel指数量表(MBI)评分(25.38±4.21)分；对照组男26例、女22例，年龄(63.13±7.97)岁，NIHSS(15.85±7.60)分，MBI评分(26.00±4.18)分；两组性别、年龄、病情等资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组入院后均按中国急性缺血性脑卒中诊治指南[7]进行治疗，包括应用阿司匹林、尼莫地平、阿伐他汀、胞二磷胆碱等。对照组给予丁苯酞(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)25 mg静脉滴注，2次/d。观察组在对照组基础上联用阿替普酶(国药集团药业股份有限公司，国药准字S20120035)0.9 mg/kg，10%静脉推注，其余剂量在1 h内静脉滴注，最大剂量90 mg。两组均治疗30 d。

1.3 疗效评价方法 治疗前后均行NIHSS，治疗后NIHSS减少>89%为显效、46%～88%为有效、≤45%为无效[8]。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4 血清Fibulin-5、BDNF、S100B及应激炎症因子检测方法 治疗前后各采集空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，提取上层血清后，置于-20 ℃冷冻箱内存储以备检测。采用ELISA法检测血清Fibulin-5、BDNF、S100B、IL-6、IL-8及CRP，所有操作严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组显效24例、有效26例、无效2例，总有效率96.15%；对照组显效18例、有效21例、无效9例，总有效率81.25%；观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后血清Fibulin-5、BDNF、S100B及应激炎症因子水平比较 治疗前，两组血清各指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，两组血清Fibulin-5、BDNF水平较治疗前均升高，而血清S100B、IL-6、IL-8、CRP均降低(P均<0.05)；观察组血清Fibulin-5、S100B水平高于对照组，而血清S100B、IL-6、IL-8、CRP水平低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清Fibulin-5、BDNF、S100B及应激炎症因子水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

3 讨论

脑梗死又称缺血性脑卒中，发病急，多发于45～70岁的中老年人，是我国人口死亡的第二大病因。由于患者脑部血管堵塞导致大部分细胞发生缺血坏死，是致残、致死的重要病因之一[9]。研究认为，治疗时应加快清除血管阻塞，从而减少梗死面积以改善预后[10]。

丁苯酞是人工合成的左旋芹菜甲素，是治疗急性脑梗死的常用药物。其具有较强的抗脑缺血作用，可促进血管生成；但是，研究发现其对急性脑梗死患者应激炎症因子并无明显改善，且部分患者会出现恶心、腹部不适、精神症状等不良反应[11]。阿替普酶又名爱通立，是一种新型溶栓药物。其可通过所含的赖氨酸残基与纤维蛋白结合，从而激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，能够改善微循环，并抑制血小板在血管中的聚集[12]。由于阿替普酶对纤溶酶原的激活具有选择性，所以不出现链激酶应用时常见的出血并发症。本研究结果显示，治疗后观察组临床疗效高于对照组，提示阿替普酶联合丁苯酞能提高急性脑梗死的治疗效果，与程超婵等[13]的研究结果相似。

研究发现，Fibulin-5、BDNF、S100B在脑梗死的发展中具有重要意义。Fibulin-5水平增高可增加内皮细胞与细胞外基质的黏附，有助于紧密连接蛋白的表达；因紧密连接蛋白的降解是脑缺血后血脑屏障破坏的关键因素，故Fibulin-5升高可减弱紧密连接蛋白降解，从而使血脑屏障的功能修复更完整[14]。BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，分布在中枢及周围神经系统中，能促进神经发生，尤其是海马神经的发生。有研究显示，BDNF参与脑梗死的发生与发展[15]。S100B是神经胶质细胞的标志蛋白之一，其在神经细胞中含量较多。当发生脑梗死时，神经细胞内的S100B通过受损区进入外周血，导致血清S100B水平升高[16]。本研究结果显示，观察组治疗后血清Fibulin-5、BDNF水平均较对照组升高，而血清S100B水平较对照组降低。其原因可能是阿替普酶作为一种溶栓药物，可以从血栓纤维素、溶栓酶等原料中合成纤溶酶，改善脑组织微循环，从而减少神经细胞损伤。

脑梗死继发的应激炎症反应是神经细胞损伤、凋亡的主要因素，IL-6、IL-8及CRP等应激炎症因子在脑梗死病情进展中具有重要作用[17]。IL-6是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白，能够促进血浆纤维蛋白原合成；CRP是在IL-6调节下由肝细胞合成的一种急性时相蛋白，能增强白细胞的吞噬作用，促进巨噬细胞组织因子的生成；IL-6及CRP均能刺激内皮细胞合成，导致血管收缩，增加血液黏稠度，促进血栓形成。IL-8可由单核细胞、血管内皮细胞等产生，在脑损伤病理过程中起重要作用[18]。本研究显示，观察组治疗后血清IL-6、IL-8及CRP水平均低于对照组，提示阿替普酶能有效降低应激炎症因子水平。其原因可能为阿替普酶通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，对阻塞部位纤溶酶亲和性高，可加速阻塞部位再通，从而抑制相关应激炎症因子的释放。

综上所述，在急性脑梗死的治疗中，联合应用阿替普酶联合丁苯酞，可提高临床效果；其机制可能与阿替普酶改善血清Fibulin-5、BDNF、S100B水平及抑制应激炎症因子释放有关。