HP联合CVVH对急性有机磷中毒患者疗效及外周血炎症因子、氧化应激水平的影响

刘岩，杜乃东，任思思，徐丽娜

天津北辰医院，天津300400

有机磷中毒为目前常见的农药中毒，随着阿托品及复能剂等药物的合理应用，其病死率已明显下降，但仍有部分患者无法获得满意效果。目前，血液净化技术已用于急性有机磷中毒的治疗，其中血液灌流(HP)及连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)应用较广泛，但两者联用的效果及作用机制仍有待验证和探讨[1]。研究发现，急性有机磷中毒能够引起级联瀑布效应，释放多种炎症因子，严重者可发生全身炎症反应综合征，增加患者死亡风险；同时，有机磷及其活性代谢产物能引起氧自由基的大量生成，破坏机体氧化及抗氧化平衡，引发过氧化反应，加剧病理损伤[2]。本研究旨在探讨HP联合CVVH治疗急性有机磷中毒患者的疗效，并分析其对炎症因子及氧化应激指标的影响，探讨其可能的作用机制，以指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年6月～2018年6月于天津北辰医院就诊的急性有机磷中毒患者。入选标准[3]：①经胆碱酯酶活性、呼吸系统检查等确诊为有机磷中毒，且为口服中毒；②伴昏迷、谵妄、肺水肿等表现；③既往无肝肾等基础疾病；④均为服毒4 h内就诊。排除标准：①合并其他药物中毒；②创伤或急性炎症；③哺乳或妊娠阶段。共收集患者82例，按治疗方式不同分为观察组39例和对照组43例。观察组男16例、女23例，年龄(43.96±6.85)岁，药物类型为敌敌畏22例、敌百虫10例、甲胺磷3例、三唑磷2例、其他2例，服毒量(102.77±12.85)mL，服药至就诊时间(2.91±0.75)h。对照组男19例、女24例，年龄(42.38±7.09)岁，药物类型为敌敌畏25例、敌百虫11例、甲胺磷4例、三唑磷2例、其他1例，服毒量(99.64±14.23)mL，服药至就诊时间(2.83±0.67)h。两组一般资料比较，差异均具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均予以彻底洗胃、导泻，并及时清除毒物；予以适量阿托品并达到阿托品化，早期予以碘解磷定；实施有创机械通气、心电监护，保护肝脏、心肌，纠正水电解质平衡，并对症支持治疗。在常规治疗基础上，对照组予以HP治疗。于股静脉插管并建立血管通道，选择YTS-180血液灌流器实施HP，血流速度维持在150～250 mL/min；灌流前分别予以500 mL生理盐水和2 500 U肝素钠冲洗通路与灌流器2次，再予以250 mL生理盐水和0.625万U肝素钠冲洗管路并自循环，监测凝血功能，灌流时间为2～4 h。若患者病情未缓解或者加重，于12～24 h再次予以HP治疗。观察组在常规治疗基础上予以HP联合CVVH治疗，HP操作同对照组。CVVH予以前稀释方式，输入速度为4 000 mL/h，血流量为180～250 mL/min，选用CVVHD1000连续性血液净化设备、HF1200血滤器及YTS-180血液灌流器。用肝素钠抗凝，首次静滴30～50 U/kg，再以500 U/h持续泵入；其间监测凝血功能，调节肝素钠剂量；于结束前30 min停用肝素钠，持续治疗24 h。

1.3 疗效及外周血炎症因子、氧化应激水平观察方法 记录两组昏迷时间、机械通气时间、住院时间，观察并发症及住院期间死亡情况。于治疗前及治疗24 h后抽取患者外周静脉血4 mL，常规处理后将上清液及血浆置于-20 ℃冰箱中待检。ELISA法测定血清白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、胆碱酯酶，亚硝酸还原法测定血清过氧化脂质(LPO)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)，速率法测定血清氧磷酯酶1(PON1)，比色法测定血浆乳酸。

2 结果

2.1 两组昏迷时间、机械通气时间、住院时间比较 观察组昏迷时间、机械通气时间、住院时间均短于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组昏迷时间、机械通气时间、住院时间比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组治疗前后外周血乳酸及胆碱酯酶比较 治疗前，两组外周血乳酸及胆碱酯酶差异无统计学意义；治疗后，两组外周血乳酸均下降、胆碱酯酶均上升，且观察组改变幅度更明显(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后外周血乳酸及胆碱酯酶比较

注：与对照组同时点比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

2.3 两组治疗前后外周血IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较 治疗前，两组炎症因子差异无统计学意义；治疗后，两组炎症因子均下降，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后外周血IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较

注：与对照组同时点比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

2.4 两组治疗前后外周血MDA、LPO、SOD、PON1比较 治疗前，两组氧化应激指标差异无统计学意义；治疗后，两组外周血MDA、LPO均下降而SOD、PON1均上升，且观察组变化幅度大于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后外周血MDA、LPO、SOD、PON1比较

注：与对照组同时点比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05。

2.5 两组并发症和预后比较 观察组并发中间期肌无力综合征1例、心律失常3例、反跳现象1例、多器官功能衰竭3例、并发症总发生率20.51%，死亡2例(5.13%)；对照组并发中间期肌无力综合征3例、心律失常5例、反跳现象2例、多器官功能衰竭5例、并发症总发生率34.88%，死亡5例(11.63%)；两组并发症总发生率及病死率比较，差异无统计学意义。

3 讨论

有机磷中毒为临床常见的急重症，具有进展快速、并发症多、病情危重等特点。未经及时有效救治者容易影响多个系统，最终因呼吸及循环衰竭而死亡，故致死率较高。胆碱酯酶活性复能剂对于中毒数小时内的磷酰化无明显作用，阿托品仅对毒蕈碱样中毒症状有对抗作用，对烟碱样中毒症状的效果不甚理想，有一定局限性[4]。

近年来，血液净化技术已成为急性有机磷中毒的主要治疗手段，HP可借助体外循环，快速清除血液中脂溶性及血浆蛋白结合率高、分子量大的毒物[5]。刘贞等[6]研究发现，急性有机磷中毒患者经HP治疗后能够明显降低有机磷血药浓度，降低病死率。但最新研究指出，HP由于治疗时间相对较短，因此难以持续清理毒物，停止治疗后可出现反跳现象，加重病情，且无法有效纠正内环境紊乱[7]。CVVH能够清除清除循环中过多的溶质及水分，保持血循环稳定性，纠正酸碱平衡及水电解质紊乱，改善氧合及组织灌注[8]。多个研究表明，CVVH在器官衰竭等危重病救治方面已取得良好效果，能够明显改善心脏及肾脏功能[9，10]。本研究结果显示，观察组昏迷时间、机械通气时间、住院时间均短于对照组，表明HP、CVVH联合更有利于机体恢复，在促进患者苏醒、减少机械通气等方面有明显获益趋势，具体机制需更多临床研究证实。

有机磷中毒能够损伤内皮细胞，导致过度的炎症反应，释放系列炎症介质，并引起中性粒细胞大量聚集，导致全身的炎症反应[11]。IL-1β能够调节机体的细胞免疫，参与内分泌系统、造血系统等的炎症反应。IL-6为机体组织损伤及炎症反应程度的特异性指标，可导致微循环异常。IL-8能够趋化嗜碱性粒细胞及中性粒细胞，产生大量活性物，其表达过度时能够导致组织不同程度的受损[12]。TNF-α浓度过高易导致机体受损，且其毒性作用可诱发细胞凋亡。同时，炎症反应又可导致氧自由基的大量生成，引起脂质过氧化。MDA及LPO可直接反映机体过氧化状态，并能间接提示氧自由基对于组织细胞造成的损伤程度[13]。SOD能够减少氧自由基对于细胞产生的损伤，与抗氧化物酶PON1共同修复受损细胞。本研究结果显示，两组治疗前外周血IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MDA及LPO浓度较高，说明急性有机磷中毒患者多有程度不一的炎症及氧化应激反应，经治疗后两组以上指标均有改善，且观察组变化更明显。这说明HP、CVVH联合治疗能够有效减轻机体炎症反应，增强抗氧化功能，纠正内环境紊乱。其原因可能与HP能够快速降低血液有机磷浓度，且CVVH可持续清除机体有机磷，从而减轻有机磷对靶器官及组织细胞的损伤有关[14]。

一项荟萃分析显示，有机磷中毒后能够抑制胆碱酯酶活性，并大量聚集相关乙酰胆碱，导致机体蓄积大量乙酰胆碱酶，引起系列中枢神经系统表现；并且可导致呼吸功能受损，增强机体代谢功能，增加血乳酸水平，从而影响预后[15]。本研究结果发现，两组治疗后乳酸均降低，胆碱酯酶相应上升。这表明HP联合CVVH治疗能更有效清除乳酸，促进胆碱酯酶恢复。而且本研究还显示，两组均有心律失常、反跳现象及多器官功能衰竭发生，但观察组并发症总发生率相对较低，且其病死率更低，但组间比较无统计学差异。这可能与本研究纳入样本量较小，且观察时间较短有关。

综上所述，HP联合CVVH治疗急性有机磷中毒能够减轻炎症反应，增强机体抗氧化能力，改善预后。但是，本结论仍有待更大样本、前瞻性、多中心试验的证实，进一步明确其应用效果与机制。