基于文献计量学的中医脑病证候影像学研究现状分析

侯丽恺 陈丽 张乙小 尹涛 曾芳 侯键

辨证论治是中医诊疗的基本理论和核心内容，明确疾病证候是正确遣方用药的基础[1-2]。但由于时代限制，传统的四诊手段主要依靠医者自觉感官及自身经验判断证候，因此不可避免地会产生主观认知的偏差。随着科学技术的发展，借助先进的技术手段客观评价疾病状态和疾病证候成为中医现代化研究的一个热点[3-4]。脑病是现代社会影响人类健康的重大疾病，也是中医学防治重大疾病的重要研究领域之一。客观实现中医证候分型是提高中医药治疗脑病疗效的重要基础。CT、MRI和脑电图（EEG）等现代神经检查技术的出现改善了传统四诊过程中因脑病症状体征的不确定性和模糊性导致的医者主观认知偏差，从而为中医脑病证候辨识提供了更为客观、可视化的手段，使得中医辨证更为标准化和规范化。

本研究搜集了近20年国内使用CT、MRI、EEG等神经影像技术进行脑病中医证候分型研究，采用文献计量学的研究方法，从研究基本概况、研究设计方法、研究结果等方面入手进行系统梳理，分析神经影像技术在中医脑病证候分型研究的优势和特点，以期为今后的研究提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索策略 检索1997年1月1日—2018年12月31日中国知网 (CNKI)、维普网（CQVIP）、万方医学网（WANFANGDATA）、中国生物科学文献数据库（CBMdisc）。以“脑”或含“脑病”+“中医证候”为关键词搜索，共检索到251篇文献。

1.2 文献筛选 文献纳入标准：①研究对象为人；②研究内容为脑病的证候分型；③技术手段为神经影像技术；④文献来源为期刊及硕、博士论文。排除标准：①临床疗效观察；②文摘、综述、系统评价、Meta分析、病例报道、个人经验总结等非原创性论文；③重复发表；④研究信息不详细，如影像手段不明确、样本量数据不全等。

1.3 文献数据提取与分析 文献数据提取包括：①文献基本信息（文献来源、研究机构）；②研究设计（单组样本量、受试者种族及利手、疾病种类、采用的影像技术方法）；③研究结果（证候分类依据、影像学结果）。数据统计分析在数据提取完成并核对后进行，对纳入文献中分析最多的疾病及其结果进行分析。

2 结果

2.1 文献基本信息 共纳入文献52篇，其中34篇（65%）为硕博士学位论文，18篇（35%）为期刊论文。发文量最多的研究机构分别为北京中医药大学（12篇）、湖北中医药大学（4篇）、广州中医药大学（3 篇）。

2.2 研究设计

2.2.1 样本量 纳入文献中，单组（单一证候类型）样本量最多为138例，最少为1例，单组平均样本量为28.8例。

2.2.2 受试者种族及利手 纳入文献中仅5篇（9.6%）文献提及受试者种族为汉族，13篇（25%）文献提及受试者为右利手。

2.2.3 疾病种类 所纳入研究的病种主要集中在神经系统疾病和精神系统疾病两方面，包括卒中、偏头痛、癫 、多发性硬化、认知功能障碍、小儿脑瘫、蛛网膜下腔出血、抑郁症和神经官能症等（表1）。其中卒中（缺血性卒中18篇、出血性卒中1篇）和抑郁症（10篇）研究最多。

表1 近20年中医脑病证候分型影像学研究的疾病种类

2.2.4 影像检查方法 纳入文献中有44篇（84.6%）文献的研究方法采用1种影像技术，包括MRI、CT、EEG、超声、数字减影血管造影（DSA）；8 篇（15.4%）采用2种以上影像技术（表2）。MRI技术包括常规MRI、MR 波谱成像（MRS）、MR 血管成像（MRA）、扩散加权成像（DWI）、扩散张量成像（DTI）、静息态/任务态功能MRI（fMRI）。以缺血性卒中和抑郁症研究为例，18篇缺血性卒中文献主要采用MRA、DWI、MRS等MRI技术；抑郁症研究则多采用EEG技术（6/10 篇，60%）。

表2 中医脑病证候分型影像学研究中采用的影像检查方法

2.3 研究结果

2.3.1 证型分类依据 纳入文献中，依据国家中医药管理局、中华中医药学会、中国中西医结合学会等专业学会制定的标准分型的有22篇，依据教材分型的有3篇，依据有认可度的量表进行分型的有6篇，依据个人临床经验总结分型的3篇，根据其他方法（如地方医院制定的辨证标准等）进行分型的有6篇；综合使用2种及以上分型方法的共12篇。

2.3.2 影像学结果 不同疾病不同证型的影像学表现各不相同。同一疾病的不同证候，从其影像学表现上也显示证型与病变部位存在相关性，故提示影像检查有助于指导中医证候分型。以缺血性卒中和抑郁症为例，不同证型的影像学表现也各不相同。

2.3.2.1 缺血性卒中 ①风火上扰型。DSA上显示梗死多数出现在后循环且血管狭窄程度多数较重；CT上可见梗死部位多分布于内囊、基底节区及大脑前动脉供血区；MRA显示为大脑前动脉狭窄分布较多，病变程度多为2级；DWI上显示病变部位主要累及脑叶或基底节。②痰热腑实型。DSA中显示梗死多数出现于前循环，血管狭窄程度多数较轻，病变程度多处于轻度-中度狭窄；CT上梗死部位累及内囊、基底节、大脑中动脉区及小脑，分布较均匀；MRA中显示大脑中动脉狭窄，病变狭窄程度4级。③风痰瘀阻型。在CT中显示梗死部位集中于内囊、基底节区及大脑中动脉供血区；MRA中显示大脑前动脉狭窄分布较多，病变程度多在2级；DWI中显示缺血部位主要集中在丘脑、基底节及脑干或小脑，病灶大小多见腔隙性脑梗死和大面积脑梗死；MRS中显示缺血部位以基底节区和脑叶多见。④气虚血瘀型。DSA中显示梗死多数出现在前循环，血管狭窄程度多数较轻，病变程度多处于重度-闭塞之间；CT中显示梗死部位集中于内囊、基底节区及大脑中动脉供血区；MRA显示大脑后动脉狭窄较多，程度3级较多；DWI中显示病灶部位集中在脑叶，病灶多见中小面积脑梗死；MRS中显示病灶部位集中于基底节区和脑叶。⑤阴虚风动型。在CT中显示梗死部位累及内囊、基底节、大脑中动脉区及小脑，分布较均匀；MRA中显示多见于大脑后动脉狭窄，为0级病变；DWI中显示缺血部位主要累及脑干或小脑。⑥风阳上亢型。在DWI中显示缺血部位主要累及脑干或小脑；MRS中显示病灶部位集中于基底节区和脑叶。

2.3.2.2 抑郁症 ①肝郁型。在EEG中显示脑电非线性分析关联维数在左侧大脑半球低于正常,右侧半球多高于正常；和正常人的区别主要表现在右中央区和左顶区、右枕区、左后颞有明显差异。1H-MRS显示与正常人相比，其双侧前额叶白质Cho/Cr值明显降低，左侧前额叶白质NAA/Cr值明显升高，且左侧前额叶白质NAA/Cr值高于心脾两虚证。在静息态fMRI中显示左侧岛叶、左侧顶下缘角回、右侧缘上回、左侧额上中回及右侧颞中回活动增强。任务态fMRI中显示，识别平和情绪时，右侧额上回脑区功能下降；识别恐惧情绪时，左侧额上回、右侧缘上回、右侧顶上回脑区功能活动下降；识别高兴情绪时，岛叶活动增强，顶上回活动降低；识别愤怒情绪时，梭状回、颞中回、楔叶与楔前叶活动增强，内侧额上回、中央前回活动降低。②心脾两虚型。在EEG中显示脑电非线性分析关联维数均表现高于正常；与正常人相比在右额区、左顶区、左前颞、右前颞、左后颞异常。1H-MRS上显示与正常人相比双侧前额叶白质Cho/Cr值明显降低；左侧前额叶白质NAA/Cr值明显升高。③肾虚型。在EEG中显示，与正常人相比，其左顶区、右枕区、左后颞异常。在静息态fMRI中显示左侧顶上回活动增强。任务态fMRI中显示，识别平和情绪时，右侧额上回活动增强；识别恐惧情绪时，左侧额上回、右侧额上回、右侧顶上回脑区活动降低；识别高兴情绪时，没有活动变化的脑区；识别愤怒情绪时，杏仁核、脑岛、内侧和旁扣带脑回、楔前叶、背外侧额上回、缘上回与顶上回活动增强，三角部额下回活动降低。

3 讨论

借助医学影像技术研究疾病的不同证候表现是近年中西医结合影像研究的热点之一。文献计量学研究显示，近20年来的研究热点病种集中在卒中和抑郁症两大类，影像学结果均显示不同疾病的不同证型的影像学表现不尽相同。而同一疾病的不同证候，其影像学表现也显示证型与病变部位存在相关性，提示神经影像技术可为脑部疾病中医证候分型提供客观可视的依据，指导中医证候分型。从发表文章类型和作者机构来看，硕博士论文占比大于期刊论文，尤以北京中医药大学为多（12/34，35.3%），说明目前脑病证候分型的研究者主要为各地区中医院校的硕博士研究生和教师，他们兼具较高水平的科研能力和校内丰富的文献资料，便于对脑部中医证候的深度了解和挖掘，而中医临床科研工作者对于脑病证候分型的关注度和研究深入度还不够，论文质量和研究水平有待进一步提高。

3.1 检查方法 影像学方法有助于了解大脑的内部结构、功能活动变化，从而探究大脑认知、信息处理等活动的特征和机制[5]。脑功能成像技术种类繁多，各种技术的检查侧重点各不同。以缺血性卒中和抑郁症为例，CT作为最常用的神经成像方法，能显示出缺血性卒中梗死病灶的位置、形态、大小等信息[6]；任务态fMRI能对人脑相关任务激活区进行准确的功能定位并提供相关皮质区域的MR信号改变特征信息[7]，当抑郁症病人表达不同情绪时，检测到相应脑区活动的增强或减弱，同时可以测量脑区的血流量和氧饱和度，从单纯的脑区“定位”转向更具流动性、脑区相互关联的复杂神经网络上[8]；EEG可无创性检测脑电波的活动，建立不同脑区之间的结构连接和功能连接，从局部到整体认识脑的活动特征[9]，常用于检测抑郁症等脑部神经元异常放电的疾病。但采用单一影像检查方法所获得的信息不够全面，不利于疾病的诊断分析。纳入的52篇文献中，仅8篇文献运用2种以上的影像技术，在今后的研究中可综合多种影像技术实现优势互补，从不同角度深入探讨脑功能活动，如CT与PET结合可以同时获得病灶的准确位置及功能代谢方面的信息；fMRI与DTI结合可以进一步揭示脑内微结构的变化。另一方面，医学影像技术发展迅速，可多采用如动脉自旋标记 （arterial spin labeling，ASL）、 磁源性成像（magnetic source imaging，MSI）等新技术，从更全面、新颖的角度探讨脑部疾病各中医证型的影像特征，从而提高研究水平，使所得结果更具说服力。

3.2 质量控制 有效的研究质量控制是避免研究结果出现分歧的重要手段[10]。对纳入文献分析发现，目前研究虽对受试者的症状有严格筛选，但却忽略病人的种族和利手等因素。种族差异可能导致大脑功能和结构的差异，有研究显示大脑大小随着种族的不同而各有不同，不同利手对应的优势半球及脑区功能也不尽相同[11-12]，这也可能会导致大脑功能和研究结果的差异。严格控制研究质量可以有效避免研究结果出现分歧[13]，因此在进行神经检查技术的研究设计时还应注意年龄、性别、种族和利手等人口学资料的质控。纳入文献的样本量也存在较大差异，单组样本量最多有138例[14]，最少只有1例[15]。目前在借助影像手段探讨中医脑病证型的研究中，样本量的设置尚无统一标准。由于个体差异，脑功能又易受外界环境干扰，样本量的大小对研究结果有直接影响[16]。若样本量较小，可能会导致结果被夸大或忽略[17]；每组样本量大于20例则可明显提高结果的可重复性[15]。因此在今后的研究中应在试验条件允许的情况下，可以适当扩大样本量提高结果的可重复性以获得更准确的结论。

3.3 中医证候分型依据 纳入文献采用的证型分类依据各不相同，包括医者个人临床经验、参考文献及不同版本的教材、量表评分等。对同一种疾病的分类依据不同，划分出的证型及证型名称也会有所不同。目前尚未有公认的标准来诊断脑部相关疾病证候，证候分类没有统一，使得研究结果缺乏说服力。在今后的研究中需要有公认、统一的标准来规范疾病的证候分类及证型名称，以提高研究质量。

此外，笔者发现，虽用影像技术研究疾病不同证候已是当前研究的热点，但对于发生在“脑部”的疾病中医证候研究相对较少。中医没有专门的“脑”系疾病，对于现代医学中的脑系疾病，中医都将其划分到“心”系疾病里。中医的“心”有2层含义：一是血脉之心，二是神明之心。前者对应现代医学对心脏的描述，后者则是指脑的功能。中医将脑的功能归于心，认为心主神志，统帅人体生命活动和主宰意识、思维精神活动，是“五脏六腑之大主”，在《素问·灵兰秘典论》中也提到：“心者，君主之官，神明出焉”。而对于脑，虽李时珍在《本草纲目》中提出“脑为元神之腑”，认为主宰精神意志的在脑不在心，但这仅为一家之言，“脑主神明”的理论过于单薄，无足够的理论支撑，不足以指导中医临床[18]；且与脏腑学说不相符，古代医者不敢突破“心主神明”的框架，仍将发生在脑部的疾病归于心系疾病。如癫狂，《素问·至真要大论》中提到“诸狂躁越，皆属于火”，中医认为此病主要病机是邪气扰心，病位在心，心神被扰，神明失养故发此病。癫狂，实际上就是精神失常性疾病，是由于多种原因导致的大脑神经元异常放电，最终引起大脑功能紊乱，根据影像表现能够客观直接地反映出其病位在脑。由此可见，中医可能对“脑”的认识存在不足，应当改变中医“重心轻脑”的思想，建立与完善独立于心系疾病的中医脑病的理论体系十分重要。

3.4 小结 尽管关于脑部疾病的证候研究尚在发展阶段，但就目前的研究可以看出神经影像技术不仅可以为规范脑部疾病中医证候分型提供客观、可视的手段，也可为补充中医理论中对“脑”的认知不足提供依据。在今后脑部疾病的证候研究中，可以结合多模态影像学、影像组学的方法，使研究更客观、规范、有说服力。