醋酸亮丙瑞林微球在子宫腺肌病合并不孕患者行体外受精-胚胎移植治疗中的应用*

刘 阳，许汴菊

陕西省榆林市第一医院妇产科(榆林719000)

临床中常通过体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transplantation，IVF-ET)技术对不孕症患者进行治疗，但其常规超促排卵手段在子宫腺肌病伴有不孕症患者中的疗效欠佳[1-3]。近几年来，促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotrophin-releasing hormone agonist,GnRH-α)逐渐应用于治疗子宫腺肌病的患者，因其能够明显改善病灶对患者子宫的刺激，且在治疗子宫腺肌病伴有不孕症患者中发挥显著的作用[4-5]。本研究就本院64例行IVF-ET治疗的不孕患者进行分组探讨，分析GnRH-α注射用醋酸亮丙瑞林微球(商品名为贝依)在子宫腺肌病合并不孕患者行IVF-ET治疗中的应用。

资料与方法

1 一般资料 利用随机数字表法随机选取我院2015年11月至2016年12月64例行IVF-ET治疗的不孕患者为研究对象，其中30例由于输卵管因素与其他因素引起不孕的子宫正常者为对照组，而34例子宫腺肌病伴有不孕者为研究组。34例子宫腺肌病均通过阴道超声与盆腔磁共振成像检查确诊。对照组年龄为25～38岁，平均为(29.89±2.43)岁；不孕时间为2～8年，平均为(4.43±1.24)年。研究组年龄为24～40岁，平均为(30.54±2.26)岁；不孕时间为1～7年，平均为(4.76±1.33)年。两组患者年龄及不孕时间等一般资料对比均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本次研究获得本院医学伦理委员会审核通过，且64例患者均自愿参与本次研究并签署知情通知书。病例纳入标准:年龄≤ 40岁；单侧卵巢窦卵泡计数> 3个；血清基础卵泡刺激素<10 U/L。排除标准：近期(6个月内)行激素类药物治疗者；伴发恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病者；心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能异常者；存在体外受精禁忌证者；伴有精神性疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组：在患者排卵后第5天利用超声对其子宫体积进行测定，并且于第6 天注射醋酸曲普瑞林(国药准字H20058648，产品规格为1 ml:0.1 mg)0.1 mg，共注射7次。第一次注射后2周检测患者血清中各项激素水平并进行超声检查。同时，注射剂量改为0.05 mg/d，直至给予人绒毛膜促性腺激素时停止用药。若患者血清基础卵泡刺激素< 5 U/L、促黄体生成素< 3 U/L、血雌二醇水平为110 pmol/L，并且超声检查显示患者双侧卵巢卵泡直径< 10 mm、子宫内膜< 5 mm的情形时，使用促性腺激素(Gonadotropins,Gn)进行促排卵，剂量为150～300 U/d。

2.2 研究组：在患者月经开始第2～4 天利用超声对其子宫体积进行测定，同时记录患者卵巢窦卵泡数，并进行皮下注射贝依(国药准字J20090053，产品规格为3.75 mg)，并通过超声检查对患者进行定期测量，其贝依使用次数则按照其子宫体积而定。本组34例患者中，4例连续使用贝依2次，27例使用3次，2例使用4次，1例使用1次。在患者最后一次用药起20 d后，对患者卵泡直径与血雌二醇浓度进行定期监测。若患者卵泡直径为5～10 mm，血雌二醇水平为110～180 pmol/L，则通过Gn进行促排卵，剂量为150～300 U/d。

3 观察指标 ①记录研究组患者给予贝依治疗前后的子宫体积变化情况；②记录两组获卵数、优质胚胎数及受精率；③记录两组采取IVF-ET治疗后的临床结局，其中流产率=(流产数/妊娠数)×100%；④记录研究组中治疗后妊娠失败者与成功者的双原核率、受精率、成熟卵率、卵裂率与优质胚胎率的情况;其中，双原核率=(双原核数/获卵总数)×100%；卵裂率=(卵裂数/受精卵数)×100%；优质胚胎率=(优质胚胎数/卵裂数)×100%。

4 妊娠标准 结束胚胎移植后14 d，通过早孕试纸对患者晨中尿人绒毛膜促性腺激素进行检测，若为阳性则进行安胎治疗。移植后1个月，利用超声检查若显示妊娠囊则判断为妊娠。其中，受精率=(受精卵数/获卵数)×100%；临床妊娠率=(妊娠数/移植周期数)×100%。

结 果

1 研究组治疗前后子宫体积情况 研究组治疗后的子宫体积为(84.24±23.74)cm3，治疗前为(179.35±35.85)cm3，统计学结果表明治疗后研究组患者子宫体积明显小于治疗前(t=12.90，P<0.01)。

2 两组获卵数、优质胚胎数及受精率对比 研究组患者获卵数、优质胚胎数均较对照组少(P<0.01)，而受精率与对照组对比，并无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1两组获卵数、优质胚胎数及受精率对比

3 两组行IVF-ET治疗后的临床结局对比 两组行IVF-ET治疗后临床妊娠率、胚胎种植率、流产率对比均无统计学差异(均P>0.05),见表2。

表2两组行IVF-ET治疗后的临床结局对比

4 研究组中妊娠成功与失败者促排卵情况对比 研究组中妊娠失败者15例，成功者19例。治疗后妊娠失败者的双原核率、受精率与优质胚胎率均较妊娠成功者低(均P<0.05)，而成熟卵率与卵裂率对比均无统计学差异(均P>0.05)，见表3。

表3研究组中妊娠成功与失败者促排卵情况对比

讨 论

子宫腺肌病作为临床常见的妇科疾病之一，其临床表现复杂多样，主要包括子宫明显增大、子宫质地变硬且呈现球形、经期时间明显延长、经量增多、进行性痛经、慢性盆腔痛、不孕等[6]。该病发病时患者子宫内膜腺体与间质会侵入其子宫肌层，且伴有周围肌层细胞代偿性增生和肥大[7]，进而形成局限性或弥漫性病变，可导致出血和纤维结缔组织增生，进而引发痛经和月经不调等表现，因而极大降低患者的生活质量，严重影响患者身心健康。子宫腺肌病在近几年来的患病率呈现逐年上升趋势，其在30岁以上的妇女中发病率较高，且伴有年轻化的趋势。若子宫腺肌病患者未能及时进行诊断和治疗，则有可能诱发感染和贫血等情况的发生。

对于不同类型的子宫腺肌病患者而言，其临床表现亦存在一定差异，且部分患者存在诸多并发症，干扰超声诊断的准确性，而容易引起临床漏诊或误诊事件的发生，这既会使得患者失去最佳治疗时机，亦容易引起不孕的发生，对患者的日常生活和工作造成极大的影响[8-9]。随着女性妊娠年龄的推迟，子宫腺肌病伴有不孕症的人数逐渐增加[10]。然而，国内外有关子宫腺肌病的发病机制尚未形成确切看法，但普遍观点认为其与性激素作用、生育因素、免疫因素、年龄因素及机械因素(如生育或诊刮而引起内膜损伤)等方面密切相关[11-12]。基于病因诊断，不孕症的主要病因可分为以下几点：宫颈因素、子宫因素、排卵因素、输卵管病变、社会心理因素及男性因素等[13]。目前，手术和药物方案是临床治疗子宫腺肌病患者的主要方法，其中手术方式可直接影响患者生育能力，而药物方案需患者长期服药，且存在诸多并发症。因此，寻找一种更为科学、有效、合理、简单、方便、安全、可行的治疗方法对有效改善子宫腺肌病伴有不孕患者的治疗效果仍是目前妇科临床研究的重要课题。

GnRH是一种下丘脑弓状核神经元分泌的肽类激素，可有效促进促卵泡刺激素和黄体生成素的释放[14]。作为一种经人工合成的10肽类化合物，GnRH-α与GnRH在体内的作用相同。既往观点认为，临床治疗卵巢储备功能正常的不孕症患者的理想用药方案为GnRH-α长方案[15]，但随着研究的不断深入及多年的临床工作发现GnRH-α长方案会导致患者Gn用量增多，难以有效控制卵巢过度刺激综合征的进展。本研究中，研究组患者采用贝依进行治疗，其作为GnRH-α缓释制剂之一，是临床常用的一种处方类药物，在治疗子宫腺肌病中具有良好的疗效。贝依的组成成分主要为醋酸亮丙瑞林、明胶、D-甘露醇及辅料乙交酯丙交酯共聚物，目前在临床治疗子宫内膜异位症、贫血、月经过多、腰痛、下腹痛、子宫肌瘤、中枢性性早熟症、前列腺癌等方面均具有良好的临床疗效[16-17]。

本研究结果发现，研究组治疗后的子宫体积为(84.24±23.74)cm3，治疗前为(179.35±35.85)cm3，统计学结果表明治疗后研究组患者子宫体积明显小于治疗前。可见，贝依可以有效改善子宫腺肌病合并不孕患者的子宫体积，能够有效缩小患者病灶部位体积，利于改善患者的临床结局。分析其原因，可能归因于采用贝依治疗后，能够有效减轻患者体内雌激素水平，可进一步使得病灶缺乏支持，进而引起萎缩，最终导致患者子宫体积缩小。此外，注射贝依后可即刻产生一过性垂体-性腺系统兴奋作用，可有效抑制垂体生成和促性腺激素的释放，减少性激素分泌，并且可有效阻滞卵巢对促性腺激素的反应，最终可有效降低雌二醇的含量[18]。同时，相比天然GnRH，贝依的促黄体生成素释放活性显著增强，约高达100倍，并且其对GnRH受体亲和力和蛋白分解酶的抵抗力明显升高，所以其在阻滞垂体-性腺系统方面的功能明显强于天然GnRH[19]。除此之外，作为一种缓释制剂，注射贝依后可恒定释放醋酸亮丙瑞林于血液中，从而对卵巢具有持续性抑制功能，因此具有良好的治疗效果。

IVF-ET技术指的是在取出女性卵巢内的卵子后，经体外与精子受精且经历一定时间的培养阶段，再将发育达一定时间的胚胎移植至女性子宫内，使之着床且最终发育为胎儿的整个过程。该项技术的主要过程主要包括以下几点：通过药物刺激多卵泡发育；采用阴道超声检查取卵；经体外与精子受精，行胚胎培养；胚胎移植过程；黄体支持。在上述主要过程中，控制性超排卵是目前IVF-ET技术极其重要的环节之一，亦是辅助生殖技术取得良好妊娠结局的关键步骤。该方案在提高临床妊娠率方面具有重要作用，所以选择一种合适、安全、可行的控制性超排卵方案具有重要的临床意义。一般而言，相比传统方案，超长方案往往会长期对下丘脑-垂体-卵巢轴的功能造成抑制，由此在进行超促排卵期间会提高Gn使用剂量，且延长其使用时间，进而减少获卵数，且导致患者卵巢功能低下，严重时可引起周期消失。

本研究发现，研究组患者获卵数、优质胚胎数均较对照组少，而受精率与对照组对比，并无统计学差异。其次，本研究发现，两组行IVF-ET治疗后临床妊娠率、胚胎种植率、流产率对比均无统计学差异。同时，研究组患者未见周期消失的事件发生，分析其原因，可能与本次研究在治疗前均对患者进行卵巢功能的检测与综合评估，严格控制适应证有关。本研究结果提示，治疗前进行筛查后对子宫腺肌病合并不孕患者给予贝依的超长治疗方案疗效较佳，且安全性较高。此外，研究组34例患者中妊娠失败者15例，成功者19例。治疗后妊娠失败者的双原核率、受精率与优质胚胎率均较妊娠成功者低。结果提示，子宫腺肌病合并不孕患者进行IVF-ET治疗后，能够提高其受精率与优质胚胎率，最终利于改善患者妊娠结局。

综上所述，贝依可以有效改善子宫腺肌病合并不孕患者的子宫体积，对其进行IVF-ET治疗能够改善其妊娠结局，具有较高的应用价值，因此可作为临床治疗子宫腺肌病合并不孕患者的一种简便、有效、可靠的治疗方案。