恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者肝纤维化指标及PTA、HBV-DNA表达的影响

贾盼

商丘市第四人民医院，河南 商丘 476100

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的传染病。该病患者可出现食欲减退、肝区疼痛、乏力等症状，部分患者可慢性化，反复发作使得肝功能持续异常，易加速肝纤维化，最终发展为乙肝肝硬化［1,2］。目前，临床治疗该病仍以保肝、抗病毒等对症治疗为主。恩替卡韦是常见的核苷类似物，属于抗HBV一线药物，可通过持续抑制HBV复制，减轻临床症状，阻止肝纤维化，延缓患者病情恶化［3］。乙肝肝硬化患者常伴随不同程度的肠道菌群紊乱，该现象会引起内毒素大量吸收，加重患者病情。微生态制剂可帮助患者调节肠道菌群，改善肠内微生态环境，以减少内毒素吸收，减轻炎症反应，有助于乙肝肝硬化患者病情恢复。相关研究显示，若能于抗病毒基础上加用微生态制剂，可进一步改善肝纤维化状况，促进肝功能恢复［4］。鉴于此，本研究旨在分析恩替卡韦联合微生态制剂治疗乙肝肝硬化的临床效果，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月—2020年1月于本院就诊的86例乙肝肝硬化患者，按随机数字表法分为对照组和观察组各43例。对照组：男29例，女14例；平均年龄（53.14±5.79）岁；乙肝病程3～14年，平均（9.64±1.14）年；体重52～68 kg，平均体重（58.65±3.24）kg；肝硬化病程1～5年，平均（3.05±0.26）年。观察组：男28例，女15例；平均年龄（53.12±5.75）岁；乙肝病程3～13年，平均（9.61±1.12）年；体重51～69 kg，平均（58.69±3.27）kg；肝硬化病程1～5年，平均（3.09±0.28）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医学伦理委员会审核通过。

1.2 纳入与排除标准（1）纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［5］中的相关诊断标准；HBsAg阳性持续6个月以上，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）载量≥105 cps/mL；大便培养提示肠道菌群紊乱；B超检查存在肝硬化表现；患者及家属知情同意。（2）排除标准：对本研究用药过敏；其他病毒性肝炎；近2周使用过抗生素；伴随恶性肿瘤；合并严重心脑血管疾病。

1.3 治疗方法两组均接受常规保肝等对症治疗。对照组：口服恩替卡韦胶囊（四川海思科制药有限公司，国药准字H20130031，规格：0.5 mg），0.5 mg/次，1次/d。观察组：在对照组基础上加服双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，规格：0.21 g），0.63 g/次，3次/d。两组均持续用药6个月。

1.4 观察指标两组均于治疗前和治疗6个月后，抽取患者5 mL静脉血，取得血清后，待测肝纤维化指标、肝功能指标、凝血酶原活动度（PTA）和HBV-DNA表达。（1）肝纤维化指标：采用化学发光法检测两组患者层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）变化。（2）肝功能指标：采用全自动分析仪检测两组患者总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。（3）PTA和HBV-DNA表达：采用血凝分析仪检测两组PTA变化；采用荧光定量聚合酶链反应仪测定HBV-DNA表达。（4）不良反应：包括恶心、眩晕、头痛等。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析数据。计数资料以百分数表示，用χ2检验；计量资料以（）表示，用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝纤维化指标比较治疗后，观察组LN、HA、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组肝纤维化指标比较（，n=43） ng/mL

表1 两组肝纤维化指标比较（，n=43） ng/mL

2.2 两组肝功能指标比较治疗后，观察组TBIL、ALT、AST均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肝功能指标比较（，n=43）

表2 两组肝功能指标比较（，n=43）

2.3 两组PTA和HBV-DNA表达比较治疗后，观察组PTA高于对照组，HBV-DNA低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组PTA和HBV-DNA表达比较（，n=43）

表3 两组PTA和HBV-DNA表达比较（，n=43）

2.4 两组不良反应比较对照组出现3例恶心、1例眩晕，不良反应发生率为9.30%（4/43）；观察组出现1例恶心、1例头痛，不良反应发生率为4.65%（2/43）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.179，P=0.397）。

3 讨论

HBV属于嗜肝性病毒。该病毒侵入体内后可持续复制，致使机体免疫功能紊乱，使得淋巴细胞在清除病毒的同时会损伤肝细胞，引起肝内炎症反应，从而导致肝纤维组织持续增生，加快肝硬化形成［6,7］。抑制HBV复制是治疗乙肝肝硬化的关键。由于肝硬化患者已失去干扰素治疗时机，所以核苷类抗病毒药物就成为首选用药。恩替卡韦是常用的核苷类抗病毒药物，其耐受性好，进入人体后经磷酸化作用，可化成三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷类似物，竞争性阻断HBV逆转录酶，终止DNA合成，以发挥良好的抑制病毒复制作用，利于阻止病情进展［8,9］。但乙肝肝硬化患者病情复杂，单药治疗效果有限，不利于快速改善肝硬化症状。

LN、HA、PC Ⅲ和Ⅳ-C是检测肝纤维化的常见指标，当HBV持续损伤肝组织时，该类因子水平可持续升高，提示肝纤维化严重［10］。PTA是反映凝血因子活性的重要指标，当肝细胞损害时，可延长凝血酶原时间，降低PTA，若PTA低于10%，肝硬化患者病死率可达100%。HBV-DNA是HBC感染最直接、特异性强的指标，其表达越高，则表示病毒复制能力越强。本研究结果显示，观察组LN、HA、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平低于对照组，TBIL、ALT、AST低于对照组，PTA高于对照组，HBVDNA低于对照组，两组均无严重不良反应，表明恩替卡韦联合微生态制剂治疗乙肝肝硬化效果显著，可降低HBV-DNA表达，阻止肝纤维化，减轻肝功能损害，且不良反应少。赵云等［11］研究显示，恩替卡韦联合微生态制剂可改善乙肝肝硬化患者肝功能，减轻肝纤维化，与本研究结果类似。分析原因如下：肝脏疾病与肠道菌群失调存在密切关系，HBV持续复制时，可损伤患者肝功能，使得肠蠕动和胆汁分泌异常，从而增加体内杆菌科细菌数量，而该类菌体可大量分泌内毒素，阻碍肠上皮细胞合成，引起肠道菌群紊乱。双歧杆菌三联活菌胶囊属于微生态制剂，内含肠道益生菌，用药后可直接增加体内生理细菌数量，抑制肠道内致病菌增殖，从而平衡肠道菌群，减少肠源性毒素释放，减轻机体损伤［12］。此外，服用微生态制剂还可提高机体对营养物质的吸收能力，加快机体必需维生素合成，以增强免疫功能，持续对抗病毒。

综上所述，恩替卡韦联合微生态制剂可增强乙肝肝硬化的治疗效果，加快体内HBV清除，减轻肝功能损伤，改善肝纤维化状况，且安全性高。