复方氨基酸注射液（18AA）质量评价

周敏，熊欣，王烜，程奇珍

江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，南昌 330029

复方氨基酸注射液（18AA）是含有多种氨基酸的肠外营养制剂，属于营养用氨基酸注射液［1］，包含8种必须和10种非必须氨基酸，2012年被列为国家基本药物。该品种临床上应用广泛，常用于创伤、烧伤、术后患者蛋白质及营养缺乏，改善肠道功能失调引起的蛋白质消化和吸收障碍，蛋白质合成紊乱，治疗肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、恶性肿瘤及体质虚弱不能正常进食或超高代谢、病情危重患者的静脉营养。

该品种最早由广州侨光制药厂于20世纪90年代初研制，采用日本进口氨基酸原料，以异亮氨酸等18种氨基酸与山梨醇配制而成的灭菌水溶液，目前该品种在我国均采用国内生产的氨基酸原料生产该制剂。在市售复方氨基酸注射液类中，获得国家药监局批准文号共计121个，共有62家生产企业。包装有玻璃瓶与非PVC软袋包装，共三个规格：250 mL∶30 g（总氨基酸）、250 mL∶12.5 g（总氨基酸）、500 mL∶25 g（总氨基酸）。

本次研究共涉及市售的6家生产企业，29批次样品，两个规格：250 mL∶12.5 g（总氨基酸）28批次、500 mL∶25 g（总氨基酸）1批次。

1 现行标准检验

复方氨基酸注射液（18AA）标准收载于中国药典2015年版二部，国外无收载。标准包括主要性状、检查项与含量测定，根据现有标准对样品进行检验，均符合药典标准规定，但结果差异较大（详见表1）。结果提示可能存在以下的问题需进一步分析与研究。

1.1 颜色不同批次间注射液颜色差异较明显，现行标准中规定为无色至微黄色，而不同生产厂家不同批次注射液颜色呈现不同程度的黄色。标准规定为无色至微黄色，颜色差异虽然可以直接反映游离氨基酸氧化程度，但主观判定颜色差异极大。变色原因主要与注射液中色氨酸有关［2,3］。色氨酸生产使用的合成法和酶法均以吲哚为原料，但在分离纯化过程中吲哚和色氨酸不易分离，由于吲哚环容易发生氧化反应［4］，这种氧化反应属自氧化反应，是个很缓慢的过程，影响的因素较多：氧气、重金属离子、pH、光照、加热均会加速氧化反应。同时，注射液中可能存在的微量金属离子，也可能对颜色产生影响。

表1 复方氨基酸注射液（18AA）检验数据统计

1.2 抗氧剂目前标准中对亚硫酸氢钠的质量控制还较为宽泛，仅规定不得过标示量的110.0%。标准中5%规格含亚硫酸氢钠为0.04%或0.05%，本次抽验样品亚硫酸氢钠标示量均为0.05%。测定结果在37.9%～108.4%，不同厂家不同批次亚硫酸氢钠含量差异非常大，分析原因与药品生产工艺及贮藏环境有关。抗氧剂的含量差异与注射液颜色、氨基酸含量均存在一定相关性。

微量亚硫酸盐能延长活化凝血酶原时间，阻碍尿激酶溶纤蛋白活性，个别患者在几分钟内即可发生过敏反应，亚硫酸氢钠的慢性毒性研究发现0.05%以下剂量无中毒症状，0.1%以上抑制生产［5］。目前我国药监部门推荐氨基酸输液中亚硫酸钠日限量小于0.1%，而部分国家控制在0.02%，一些欧美国家已正式要求药品生产企业在药品说明书中标识添加的抗氧化剂含量及其不良反应。美国FDA批准上市的复方氨基酸注射液几乎不含亚硫酸盐，爱尔兰已停止含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液在临床上应用［6-8］。所以对该品种抗氧剂的整体评估分析是极为必要的。

1.3 氨基酸含量不同企业药品中氨基酸标示含量差异较大，在80%～110%之间，含量均值约90%左右，虽均符合规定，但部分企业含量整体偏低，位于标准规定下限。同时，氨基酸含量偏低批次较其他批次注射液颜色（微黄色）更深，提示含量与注射液颜色存在一定相关性，也提示部分企业可能存在低限投料的问题。

1.4 其他检查项不同企业间pH与透光率差异较小，渗透压差异较大。渗透压大小与氨基酸含量呈正相关。这些因素均可能影响注射液的稳定性，同时也可能影响不良反应的发生率。

2 说明书及外包装

2.1 说明书通过比较企业药品说明书发现，不同企业所附说明书内容存在差异及不规范的地方，提示需进一步规范该品种说明书。同时根据总局关于修订复方氨基酸注射液（18AA）及同类制剂说明书的公告［9］，在不良反应项，较多企业说明书不合规范：（1）药典标准中类别为：氨基酸类药。一家企业药品在说明书中描述为“低蛋白血症”，在用法用量中注明了儿童用法用量“儿童35～50 mL/kg”，而其他企业均未注明。（2）注意事项中，三家企业药品均注明“遇冷可能出现结晶，可将药液加热到60 ℃，缓慢摇动使结晶完全溶解后再用”，而其他企业药品未注明。（3）规格描述：一家企业未按药典规范描述。（4）贮藏项：药典中为“密闭保存”，一家企业为“密闭保存（10 ℃～30 ℃）”，描述不规范。（5）渗透压摩尔浓度：仅一家说明书中标明。（6）不良反应项：仅一家说明书注明“由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，因此可能会诱发过敏反应（尤其哮喘病人），表现为皮疹、瘙痒等，严重者可发生过敏性休克，如发生应立即停药。其他：心悸、面部潮红、多汗等。本品为高渗溶液，从周围静脉输注或滴注速度过快时，有可能导致血栓性静脉炎和注射部位疼痛。过量或快速输注可能引起代谢性酸中毒，可影响肝及肾功能”，而其他企业未提及。

2.2 包装材料不同企业药品玻璃容器材质差异较大，样品外包装目测颜色明显不一致：无色至黄色至绿色不等，包装材料并未得到有效的质量控制。颜色的差异，提示容器材质中含有金属离子差异可能较大，金属离子可催化氨基酸的氧化过程［10］，对游离氨基酸稳定性与注射液透光率均有影响，需进一步进行包材相容性和迁移性研究。同时，该品种有部分企业采用非PVC薄膜包装，与玻璃瓶相比是否更具备安全性与稳定性，不同材质包装对该品种影响差异亟需进一步研究。

3 现行标准缺失部分

3.1 铝元素该品种是肠外营养液，研究表明铝存在于多种肠外营养液中。肠外营养液中的铝毒性是因使用含铝的肠外营养成分，最终造成铝在人体内蓄积引起的。有研究发现含铝肠外营养液会引起早产儿神经损伤，同时对长期注射含铝营养液发生骨软化的病人研究发现，患者血清甲状旁腺激素浓度异常低，尿钙增多，说明血清铝升高，抑制甲状旁腺的作用，铝沉积在类骨质中，置换出钙，从而引起骨丢失与软化。对于新生儿和儿童患者，因为其肾功能未发育成熟，更容易引起铝的蓄积与中毒。将新生儿暴露在高浓度的铝环境下，可能引起神经功能缺损，组织沉淀和骨软化［11］。文献数据显示，参考美国药典限度值（25 μg/L）判断，超过50%的复方氨基酸注射液样品高于该限度［12］，说明目前氨基酸注射液存在铝含量偏高的问题，应引起高度重视。

3.2 重金属及其他金属离子注射液中重金属的蓄积关系到安全性用药，同时，可能加速注射液中游离氨基酸的氧化，从而降低注射液的稳定性。部分企业在生产中使用的活性炭，可能引入锌离子，可能影响药品酸碱度与澄清度。包材中可能引入的钙离子、铁离子等，亦可能影响注射液中氨基酸的稳定性。

3.3 盐酸盐与醋酸盐注射液中存在的游离氯离子与醋酸根离子对血管存在刺激性，目前已报道的较多不良反应为静脉炎，与注射液中存在的酸根有相关性，但现有标准中均未有控制。

4 结论

该品种在临床上使用广泛，现有标准对该品种质量总体上能起到监管作用，但仍存在缺失项，使该品种用药安全存在隐患。同时对不同生产企业来源不同批次复方氨基酸注射液进行质量评估后，发现差异较大，建议设置更合理的阈值。各企业药品说明书存在不同程度不规范的地方，对于安全用药也造成了隐患。以上均提示应完善该品种质量标准，加强质量监控，并提示企业改善工艺处方，提高药品生产质量与用药安全。