子宫内膜癌病理分型及化疗的研究进展

申香丹

天津市津南医院 (天津 300350)

子宫内膜癌占女性恶性肿瘤的7%，近年来，该病的发病率呈上升趋势[1-2]。手术、放疗、化疗等多种方法是治疗该病的主要手段，临床以往在治疗该病时常采用单一药物，但疗效不佳。近年来，随着多种新药的研发、应用，联合化疗方案被广泛应用于子宫内膜癌患者术前及术后，对改善各分期患者预后有积极意义。但化疗中仍有较多问题需要解决，如化疗方案选择、早期子宫内膜癌患者的化疗适应证、联合化疗及靶向治疗等。本研究对子宫内膜癌病理分型及化疗的研究进展作一综述。

1 病理分型

1.1 传统分型

子宫内膜癌传统分型包括WHO组织学分型及Bokhman分型，具体如下。(1)WHO组织学分型：WHO通过分析组织病理学特征，将子宫内膜癌分为间充质恶性肿瘤、上皮和间充质混合型恶性肿瘤、上皮性癌、妊娠滋养细胞肿瘤及其他恶性肿瘤，其中研究较多的为透明细胞癌、子宫内膜样腺癌及浆液性癌，透明细胞癌和浆液性癌多为高级别肿瘤，好发于绝经后妇女，恶化程度高，与萎缩性子宫内膜关系密切[3-4]；子宫内膜样腺癌可包含高级别和低级别肿瘤，低级别腺癌好发于绝经前妇女，恶性程度低，与子宫内膜增生关系密切。(2)Bokhman分型：Bokhman分型通过分析内分泌、临床及流行病学特征，将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型为雌激素依赖性伴子宫内膜增生，患者体内雌激素过多，激素受体阳性，肥胖，存在子宫内膜增生，病理分化程度为中或高，预后普遍较好；Ⅱ型为非雌激素依赖性，并与子宫内膜萎缩有关，患者多为非肥胖女性，无代谢及内分泌障碍，存在子宫内膜萎缩，病理分化程度为低，预后普遍较差[5-6]。有研究指出，两种分型方式之间存在相关性，Bokhman分型Ⅰ型对应着WHO分型中的低级别子宫内膜样腺癌，Bokhman分型Ⅱ型对应着透明细胞癌和浆液性癌[7]。

传统的WHO组织学分型及Bokhman分型意义重大，但其局限性也较为明显，具体表现为：(1)在WHO组织学分型中，由于重叠的形态学特征，造成部分肿瘤难以准确分类，区分高级别子宫内膜样腺癌难度较大，即便采用辅助性免疫组化法检测，结果仍有一定误差；(2)Bokhman分型建立时间较长，不适用于现阶段，Bokhman分型中的Ⅰ型癌不包括Lynch综合征，而肥胖与Ⅱ型癌也有一定关系，有部分子宫内膜样腺癌属于高级别，且其分子学特征及临床病理特征与Ⅱ型癌相似或介于Ⅰ型和Ⅱ型癌之间，有部分浆液性癌合并子宫内膜增生，此外，Bokhman分型未能纳入其他较多组织学类型，部分常见高级别子宫内膜样腺癌、未分化癌及癌肉瘤，无法采用Bokhman分型；(3)Bokhman分型根据病理、遗传和生物特点定义肿瘤同质性，而每种类型存在异质性，Ⅰ型和Ⅱ型间有重叠；(4)Bokhman分型对子宫内膜癌亚型分类不准确，在其相同分型中，患者可见治疗敏感和不敏感，预后也存在较大差异。

1.2 分子分型

以往的子宫内膜癌分型方法中未考虑其异质性，对预后的预测价值有限，而子宫内膜癌分子分型的提出，对异质性肿瘤的准确分型、选择有效治疗方法、预测预后均有重要意义。目前，子宫内膜癌的分子分型仍处于研究阶段，Ⅰ型癌中常见异常表达或突变的基因为KRAS、PIK3CA、PTEN、PIK3RI、CTNNBI及ARIDIA等，Ⅱ型癌中常有HER2和MSI基因扩增、PPP2R1A和TP53基因突变。在浆液性癌中，PI3KCA基因表达异常或突变发生率可达30%以上，HER2基因扩增发生率可达40%以上，可引起信号通路激活。在浆液性癌和子宫内膜样腺癌中，信号通路异常发生率分别可达80%和50%。在高级别子宫内膜样腺癌、低级别子宫内膜样腺癌、浆液性癌和癌肉瘤中，TP53基因突变发生率分别为30%、10%、90%及40%；此外，在癌肉瘤中，PIK3CA基因突变发生率为20%以上，PTEN基因突变发生率为10%以上[8]。鉴于此，单个或多个基因无法准确地对子宫内膜癌进行分子分型。近年来，多个研究者对子宫内膜癌分子分型进行了深入研究，初步选择出用于预测子宫内膜癌患者预后的基因。李状和李力[9]从GEO数据库中挑选出GSE39099、GSE2109芯片数据，获得14个差异表达基因及多条与子宫内膜癌淋巴结转移显著相关的信号通路，证实IRS1、VEGFC基因高表达可能与子宫内膜癌淋巴结转移密切相关。林凤等[10]通过基因芯片技术筛选人子宫内膜癌细胞株中获得性紫杉醇耐药相关基因，证实耐药相关基因的下调基因有DKK1、CD44、TNFAIP3，上调基因有CEACAM6、FUBP1、CYP1B1、S100A12。总之，采用分子分型可有效评估患者治疗敏感性，并有助于预测患者预后。

2 化疗

2.1 单纯化疗

化疗可作为子宫内膜癌患者晚期、复发治疗或术后辅助治疗的单独手段，其目的是减少盆腔外远处的转移，目前常用药物包括氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、阿霉素，多为联合用药。近年来，化疗被广泛应用于子宫内膜癌患者的治疗中，对于Ⅲ～Ⅳ期患者也有较好的疗效，将其作为具有高危因素患者的术后治疗手段，可降低远处转移率，改善患者生存率[11]。但化疗也可造成呕吐等胃肠道反应，对此应给予对症治疗；此外，对于具有高危因素的子宫内膜癌患者，采用单纯化疗效果不佳。王琰和申沛[12]选取63例子宫内膜癌患者，将28例划分为化疗组，35例划分为联合放化疗组，证实术后单纯化疗难以控制局部复发，不应将其作为术后单一辅助治疗手段。

2.2 同步放、化疗

同步放、化疗较单独化疗或放疗更为有效，对提高患者生存率有积极意义。目前，有关同步放、化疗暂无较多报道。杨琳琳等[13]选取43例有高危因素的子宫内膜癌患者，其中21例实施同步放化疗，22例实施单纯放疗，结果证实，与术后单纯放疗比较，同步放、化疗的局部控制效果较好，可实现疗效叠加，患者2年总体复发率低，毒副反应可耐受。但目前尚无大样本研究证实其优势，且该方法对患者肿瘤远处转移率并无较大改善，其远期疗效需进行进一步研究。

2.3 序贯放化疗

常规化疗可引发微血管改变，导致后续化疗药物传输受到影响，亦在一定程度上影响疗效，难以降低子宫内膜癌患者远处转移风险，且毒副反应较大。序贯放化疗是一种综合方案，指结合子宫内膜癌转移高危患者的危险因素，包括淋巴结转移、淋巴血管间隙浸润、肌层浸润、宫颈浸润等。其主要方式有3种，包括放疗-化疗、化疗-放疗、化疗-放疗-化疗，其中第3种方式优势明显，可将非交叉耐药的药物序贯应用，有助于针对不同敏感程度的肿瘤患者，并可通过更替医治，控制毒副反应，提高化疗效果。该方法常被用于治疗肺癌及乳腺癌患者，有关其治疗子宫内膜癌患者的报道较少。张果等[14]将124例患者分为3组，分别进行化疗-放疗、单纯化疗、化疗-放疗-巩固化疗，证实序贯化疗疗效较好，耐受性好，毒副反应发生率低，可改善患者3年及5年生存率。

2.4 同步放、化疗加巩固化疗

同步放、化疗加巩固化疗主要针对经手术治疗的高危患者，适应证包括国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期ICG3或ⅡBG3期，淋巴结阳性。治疗过程如下：(1)采用54 Gy盆腔照射±扩大野照射，卡铂注射液同步(血药浓度-时间曲线下面积=2)，1次/周，治疗6周；(2)给予卡铂注射液联合175 mg/m2紫杉醇注射液，每隔3周进行1次，治疗3个月。该方法多见于肺癌治疗中，可改善患者生存率，延长无进展生存期，是一种前景较好的治疗方法[15]。

2.5 新辅助化疗

先期化疗又称新辅助化疗，多针对病情严重或广泛的肿瘤患者，在患者接受放疗或手术等主要治疗手段前给予有效化疗，以缓解病情，使肿瘤缩小，提高后续放疗或手术治疗的疗效。李婵玉等[16]对子宫内膜癌患者实施新辅助化疗，证实其可延长患者生存期，提高手术治疗优越性，减少术后复发。但目前对于新辅助化疗在晚期复发子宫内膜癌患者中的应用暂无较多研究，其是否能提高各分期患者手术质量，改善其预后尚无统一定论。

3 小结

现有子宫内膜癌患者的分型方法较多，基因表达谱芯片的分型方法可进行有效分型，使临床对子宫内膜癌的认知得到改善，增强对不同分型间的分子机制了解，有助于选择恰当的治疗方案；而目前已有的分型方法尚未完善，未来需要寻求更为全面综合的分型方法。对各分型患者进行化疗是一种有效治疗手段，可通过选择不同的化疗方案，有效延长患者无疾病生存期，改善预后。