化浊抗纤保肝汤联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎后肝纤维化患者的临床疗效
2020-02-18陈岩岩周淑娟夏玉朝薛晓拉杨少杰陈媛媛
陈岩岩，周淑娟，夏玉朝，薛晓拉，杨少杰，陈媛媛
（郑州市第六人民医院，河南 郑州 450015）
慢性乙型肝炎病程绵延，具有传染性，会对肝脏细胞造成极大损伤［1］，随着病情持续及炎症慢性化，加上多种细胞因子与自由基等相互作用，致使肝内细胞外基质降解与合成发生失衡，大量细胞外基质过度沉积，进而发展成为肝纤维化［2］，倘若不及时接受治疗，将发展成为肝硬化，甚至原发性肝癌，我国每年约有2.1%的患者发展成肝纤维化［3］。目前，西医用于治疗慢性乙型肝炎后肝纤维化的药物不良反应严重，而且成本高昂，临床应用受到一定限制［4］；中医疗效显著，安全性较高，积累了丰富的临床经验［5-6］。药理研究表明，化浊抗纤保肝汤可明显缓解肝纤维化大鼠肝功能受损程度［7-8］，故本研究探讨该方联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎后肝纤维化患者的临床疗效，以及对TGFβ1、MMP-1、TIMP-1 水平的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016 年2 月至2018 年5 月在郑州市第六人民医院接受治疗的104 例慢性乙型肝炎后肝纤维化患者，Child-Pugh A 级36 例（男22 例，女14 例），B 级68 例（男37 例，女31例），根据随机数字表法分为观察组（52 例）和对照组（52 例）。其中，观察组男女比例30∶22；年龄（45.4±8.8）岁；病 程5～18 年，平 均（11.12±2.07）年；Child-Pugh A 级20 例（男12例，女8 例），B 级32 例（男18 例，女14 例），而对照组男女比例29∶23；年龄（47.8±7.9）岁；病程5～19 年，平均（10.89±2.21）年；Child-Pugh A 级16 例（男10 例，女6 例），B 级36 例（男19 例，女17 例），2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，所有患者均进行跟踪随访，无病例脱落现象发生。本研究经医院伦理委员会批准（批准文号IEC-2016-012）。
1.2 西医诊断标准 参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》［9］与《肝纤维化诊断及疗效评估共识》［10］。①慢性乙型肝炎表面抗原HBsAg呈阳性在半年以上，慢性乙型肝炎病毒DNA 呈阳性；②B 超检查显示肝实质回声有异常；③肝脏活检穿刺组织病理学检查有形态学变化；④临床症状表现肝脾肿大、肝掌、腹胀、右上腹疼痛、恶心等。
1.3 中医诊断标准 参照《中医临床诊疗指南释义（肝胆病分册）》［11］及《中药新药临床研究指导原则》［12］（2002）。辨证为气阴两虚、毒瘀互结证型，主症为胁肋胀满，面色晦暗，肋下痞块，腰膝酸软，疲倦乏力；次症为头晕目涩，蜘蛛痣或朱砂掌；舌脉为舌质暗红或有瘀斑，脉弦细。主症结合舌脉，兼任一次症者即可确诊。
1.4 纳入标准 ①符合“1.2”“1.3”项下诊断标准；②年龄18～60 岁；③入院治疗前6 个月内未使用抗病毒药物；④患者同意按照本研究要求执行。
1.5 排除标准 ①合并活动性甲肝、丙肝、丁肝；②合并心脑血管、肾脏疾病严重异常；③哺乳或妊娠期妇女；④资料不全而对疗效评价有影响。
1.6 给药 对照组至少于餐前或餐后2 h 口服恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019，0.5 mg／片），每天1 片；观察组在此基础上加用化浊抗纤保肝汤，组方田基黄、绞股蓝、黄芩、茵陈、鳖甲、虎杖各15 g，红景天、黄连、三棱各12 g，清水煎煮，每天1 剂，分早晚服用，每次150 mL。2 组均连续治疗3 个月，作为1 个疗程。
1.7 指标检测
1.7.1 组织学检查 在超声引导下，于治疗前后各进行1 次肝穿刺组织学检查，标本长约2.0 cm，4%甲醛固定，石蜡包埋，组织切片，进行HE、网状纤维染色，Ishak 评分系统评价患者肝脏炎症活动度与纤维化程度的变化，根据炎症评分分为3 个等级，分别为＜6 分、6～12 分、＞12 分；根据纤维化程度分为2 个等级，分别为≤2 分、≥3 分［13］。
1.7.2 血清标志物 于治疗前后采集患者空腹血清样本，全自动生化分析仪及配套试剂盒检测血清肝功能指标（ALT、AST、TBIL），放射免疫法检测血清肝纤维化指标（LN，Ⅳ-C，HA、PC-Ⅲ），双抗体ELASA 法检测TGF-β1、TIMP-1、MMP-1水平。
1.7.3 影像学指标 包括肝门静脉主干内径、脾门厚度，通过肝脾B 超进行检测。
1.8 疗效评定［12］参照《中药新药临床研究指导原则》。（1）显效，临床症状明显减轻，组织学检查明显改善，B 超显示正常，肝纤维化、肝功能指标基本恢复；（2）有效，临床症状有所减轻，肝纤维化、肝功能指标明显改善；（3）无效，临床症状未改变或明显缓解，肝纤维化、肝功能指标无明显变化。总有效率＝［（显效例数＋有效例数）／总例数］×100%。
1.9 统计学分析 通过SPSS 19.0 软件进行处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，若治疗前后前后差值符合正态分布，则采用配对t检验，若不符合则采用非参数检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。
2.2 肝功能指标 治疗前，2 组ALT、AST、TBIL水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组三者水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。
表1 2 组临床疗效比较（n＝52）Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n＝52）
表2 2 组肝功能指标比较（±s，n＝52）Tab.2 Comparison of liver function indices between the two groups（±s，n＝52）
表2 2 组肝功能指标比较（±s，n＝52）Tab.2 Comparison of liver function indices between the two groups（±s，n＝52）
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。
2.3 肝纤维化指标 治疗前，2 组LN、Ⅳ-C、HA、PC-Ⅲ水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组四者水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。
表3 2 组肝纤维化指标比较（±s，n＝52）Tab.3 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（±s，n＝52）
表3 2 组肝纤维化指标比较（±s，n＝52）Tab.3 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（±s，n＝52）
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。
2.4 TGF-β1、MMP-1、TIMP-1 水平 治疗前，2组TGF-β1、MMP-1、TIMP-1 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，TGF-β1、TIMP-1 水平降低（P＜0.05），MMP-1 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。
表4 2 组TGF-β1、MMP-1、TIMP-1 水平比较（±s，n＝52）Tab.4 Comparison of TGF-β1，MMP-1 and TIMP-1 levels between the two groups（±s，n＝52）
表4 2 组TGF-β1、MMP-1、TIMP-1 水平比较（±s，n＝52）Tab.4 Comparison of TGF-β1，MMP-1 and TIMP-1 levels between the two groups（±s，n＝52）
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。
2.5 组织学检查 治疗前，2 组炎症活动度、纤维化程度评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。
2.6 肝脾B 超指标 治疗前，2 组肝门静脉主干内径、脾门厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组上述指标缩小（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表6。
表5 2 组组织学评分比较（±s，n＝52）Tab.5 Comparison of histological scores between the two groups（±s，n＝52）
表5 2 组组织学评分比较（±s，n＝52）Tab.5 Comparison of histological scores between the two groups（±s，n＝52）
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。
表6 2 组肝脾B 超指标比较（±s，n＝52）Tab.6 Comparison of ultrasonic B indices for liver and spleen between the two groups（±s，n＝52）
表6 2 组肝脾B 超指标比较（±s，n＝52）Tab.6 Comparison of ultrasonic B indices for liver and spleen between the two groups（±s，n＝52）
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。
2.7 不良反应 治疗后，对照组有3 例恶心，观察组有2 例头痛眩晕，但均在对症处理后自行缓解，2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
3 讨论
慢性乙型肝炎是目前临床上常见的慢性肝脏传染疾病，其缠绵难愈，由此引发的肝脏炎症反应极易造成肝脏纤维组织异常增生，发生肝炎后肝纤维化［14］，研究表明［15］，肝纤维化是肝硬化的必经阶段，故对其进行有效控制及逆转是避免发展到肝病晚期的关键因素。目前，西医针对肝纤维化治疗药物的研究较为深入，但大多处于临床试验阶段，而且成本高，不良反应严重，成为限制临床应用的关键因素。
中医将肝炎后肝纤维化归属于“黄疸”“肝积”“肋痛”“肝着”“肝积”等范畴［16］，由于素体情志不畅而致肝气郁结，另湿热邪毒、瘟疫外感等侵袭机体，致使先后天之本脾肾虚损，经脉壅滞，痰气内阻，肝络瘀阻形成，故解毒化浊、保肝散结药物必用［8］。在此基础上，本研究选择化浊抗纤保肝汤，方中红景天补气清肺，散瘀消肿；田基黄清热解毒，散瘀消肿；绞股蓝归肺、脾、肾三经，可清热、补虚、解毒；黄芩清热燥湿，可凉血解毒；黄连清热燥湿，泻火解毒；三棱祛瘀通经，破血消症，行气消积；茵陈归脾、胃、肝、胆经，具有清湿热、退黄疸之效；鳖甲性味咸，微寒，归肝、肾二经，能滋阴潜阳，清热散结；虎杖可祛风利湿。破瘀通经之功效，诸药合用，共奏解毒化浊、保肝散结之功效。本研究发现，它联合恩替卡韦后，临床总有效率明显高于单用恩替卡韦。
ALT，AST、TBIL 是评价肝脏功能的重要指标，而LN、Ⅳ-C、HA、PC-Ⅲ可反映患者肝纤维化程度，故临床常将以上指标作为评价肝纤维化患者病情变化与转归的方向［17-18］。TGF-β1 为血清中强效促纤维化因子，在明显促进肝星状细胞合成细胞外基质的同时可抑制其降解，进而促进纤维化形成［19］，而且还是刺激TIMP 产生、抑制MMP 活性的主要调节因素，并可抑制肝脏实质细胞分化。前期报道［20］，细胞外基质在体内的大量降解及沉积失衡与肝纤维化高度相关，而基质金属蛋白酶家族中MMP 是调节其代谢最主要的限速酶，与此相对应的TIMP-1 是MMP-1 高特异性抑制剂，在正常机体中，TIMP-1 与MMP-1 处于相对平衡状态，以此维持细胞外基质稳定；在肝炎后肝纤维化患者体内，两者明显处于异常表达状态。本研究发现，通过治疗后观察组TGF-β1、TIMP-1 水平明显降低，MMP-1 水平明显升高，也明显高于对照组，表明化浊抗纤保肝汤可通过抑制TGF-β1 表达、调节MMPs／TIMPs 平衡、促进胶原酶与细胞外基质降解，进而改善肝纤维化进展。
综上所述，化浊抗纤保肝汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎后肝纤维化临床疗效显著，可明显改善患者肝功能与肝纤维化程度，抑制TGF-β1 表达，调节MMP-1／TIMP-1 平衡，是安全有效的治疗药物。
