四物汤防潮颗粒的制备

梁春霞，王爱潮，薛志峰，张月林，祁东利*，刘志东*

（1.天津中医药大学，现代中药发现与制剂技术教育部工程中心，天津市现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，天津 301617； 2.金耀集团天津药业研究院有限公司，天津 300384）

四物汤源自唐代蔺道人的《仙授理伤续断秘方》，由熟地、当归、白芍、川芎4 味药材组成［1］，主要用于治疗贫血、痛经、不孕、糖尿病、心脑血管疾病（如高血压、冠心病，风湿痹症）等病症［2-3］。但该方用药量大，携带保存不便［4］。

中药颗粒剂为近年来发展最快的一种固体制剂，它既保持了汤剂作用迅速的特点，又有体积小，服用、存储、运输方便的特点［5］。但中药提取物含有的大分子糖类和小分子皂苷类成分极易吸收空气中的水分，使该剂型具有不同程度的吸湿性，易导致颗粒变软、装量差异变大、化学成分变化、流动性降低、结块甚至霉变，从而影响其质量和疗效［6-8］，是困扰许多相关企业的难题。

本实验从制粒工艺、辅料选择、包衣技术3 个角度出发，以颗粒吸湿性、溶化性、成型性为评价指标，目前较常用的乳糖、甘露醇、糊精为辅料，吸湿性极强的四物汤提取物为研究对象，采用流化床一步制粒技术考察辅料种类及用量对其吸湿性的影响；以HPMC-E5、OPADRY amb、Kollicoat IR为包衣材料，采用流化床底喷包衣技术进行包衣并进行增重考察，通过扫描电子显微镜对包衣前后形态进行表征，以期为制备中药防潮颗粒的可行性提供理论依据。

1 材料

1.1 仪器 流化床制粒包衣机（STREA-1TM，瑞士Aeromatice-Fielder AG 公司）；旋转蒸发仪（CCCA-110，东京理化器械株式会社）；恒湿恒温箱（KB7-240，德国 Binder 公司）；电子天平（FA124，万分之一，天津市亿诺科学仪器有限公司）；电子天平（XP-205，十万分之一，瑞士Mettler-Toledo 公司）；电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；场发射扫描电子显微镜（Nanosem 430，美国FEI 公司）；智能磁力加热搅拌器（SZCL-4B，巩义市予华仪器有限责任公司）；超声清洗仪（XKQ-400KDE，昆山市超声仪器有限公司）；Milli-Q 超纯水系统（美国Millipore 公司）。

1.2 试剂与药物 熟地黄、白芍、当归、川芎饮片均购自广州至信药业有限公司，经天津中医药大学刘志东研究员鉴定为正品。乳糖（美国DFE Pharma 公司）；甘露醇（法国罗盖特公司）；糊精（上海源叶生物科技有限公司）；HPMC-E5（美国陶氏化学公司）；OPADRY amb、Kollicoat IR（美国卡乐康公司）。甲醇为分析纯（天津市康科德科技有限公司）。

2 方法与结果

2.1 四物汤提取物浓缩液制备 按4∶3∶3∶2 的比例称取四物汤组方熟地黄、白芍、当归、川芎饮片［9］，加水回流提取2 次，第1 次加10 倍量水提取2 h，第2 次加8 倍量水提取1 h，合并2 次滤液，置于旋转蒸发仪中，60 ℃下浓缩，即得（生药量为1.2 g／mL）。精密移取100 mL 于质量已知的蒸发皿中，100 ℃干燥箱中干燥至恒重，扣除蒸发皿质量，得25 g 药粉。

2.2 流化床制粒 取适量辅料置于流化床内，设定物料温度50 ℃，泵流量2 mL／min，雾化压力50 kPa，喷枪位置为下。提取物浓缩液置于烧杯中，加搅拌子搅拌，辅料预热15 min 后按照上述参数开始泵取（每100 mL 浓缩液相当于25 g 药粉），进行一步制粒，结束后置于干燥箱内，60 ℃下干燥2 h，即得。药辅比见表1。

2.3 溶化性、吸湿率测定

2.3.1 溶化性 采用2015 年版《中国药典》方法。称取10 g 颗粒，加200 mL 热水搅拌5 min 后立即观察［10］，发现不同辅料、药辅比制备者均能完全溶解，溶化性符合药典要求。

2.3.2 吸湿率 取干燥至恒重的扁形称量瓶于恒温恒湿箱内，设定温度为（25±1）℃，相对湿度为（75±2）%，饱和24 h，称定质量m0；取不同辅料、药辅比制备的颗粒各2.0 g，平行3 份，平铺于扁形称量瓶中称定质量m1，标号后置于恒温恒湿箱中（扁形称量瓶开盖），于0.5、1、1.5、2、4、6 h（颗粒从生产到包装的过程一般不超过6 h，故选择其作为吸湿时间）精密称定质量mt，计算吸湿率，公式为吸湿率＝［（mt－m1）／（m1－m0）］×100%。

然后，以吸湿率为纵坐标（y），时间为横坐标（x）绘制吸湿曲线，结果见图1，对其求导后得到吸湿速率方程及吸湿加速度［11］，见表2。由此可知，各辅料吸湿率依次为糊精＞甘露醇＞乳糖；由表可知，乳糖、甘露醇所制得颗粒的吸湿加速度较小，药物与两者比例为1∶2 或1∶1.5 时6 h 内吸湿总量较低。

图1 颗粒吸湿率-时间曲线（不同药辅比）Fig.1 Hygroscopicity-time curves for granules（different drug-excipient ratios）

表2 颗粒吸湿曲线拟合结果（不同药辅比）Tab.2 Results of moisture-absorption curve fitting for granules（different drug-excipient ratios）

2.4 包衣对吸湿性的影响

2.4.1 包衣材料种类筛选 综合考虑水溶性、成膜性、防潮性，本实验选择HPMC-E5、OPADRY amb、Kollicoat IR 进行考察。将包衣增重均设定为10%，以颗粒吸湿率为评价指标进行筛选。

2.4.1.1 包衣液配制 精密称取适量过100 目筛的3 种包衣材料于烧杯中，加入蒸馏水，50 ℃下加热搅拌使之完全溶胀、分散均匀，即得2%HPMC-E5 溶液、10%OPADRY amb 溶液、10%Kollicoat IR 溶液。

2.4.1.2 包衣方法 将颗粒（药物与乳糖比例1∶2）置于流化床中，取“2.4.1.1”项下包衣液，通过底喷方式包衣，设定泵流量为2 mL／min，雾化压力为50 kPa，物料温度为50 ℃，喷枪位置为下。结果，3 种材料包衣后所制得颗粒的溶化性均符合药典要求。

2.4.1.3 吸湿率测定 参照“2.3”项下方法测定不同包衣材料所制得颗粒的吸湿率，吸湿曲线见图2，吸湿速率方程见表3。由此可知，以Kollicoat IR为包衣材料时颗粒吸湿率、吸湿加速度最小，6 h内吸湿总量最低，即防潮效果最好，故选择其作为包衣材料。

2.4.2 包衣材料用量筛选 包衣材料用量以颗粒包衣增重计拟定为4%、8%、10%、12%，流化床底喷包衣，以颗粒吸湿性为评价指标。分别取含10% Kollicoat IR 的溶液20、40、50、60 mL 于4 个烧杯中，按“2.4.1”项下方法进行实验，将所得颗粒过筛整粒。结果，不同包衣材料用量下颗粒粒径大小均匀圆整，溶化性均符合2015 年版《中国药典》要求。

图2 颗粒吸湿率-时间曲线（不同包衣材料）Fig.2 Hygroscopicity-time curves for granules（different coating materials）

表3 颗粒吸湿曲线拟合结果（不同包衣材料）Tab.3 Results of moisture-absorption curve fitting for granules（different coating materials）

参照“2.3”项下方法测定吸湿率，吸湿曲线见图3，吸湿速率方程见表4。由此可知，随着包衣增重升高，颗粒吸湿率呈不同程度的降低，增重为4%时无显著差异（P＞0.05），增重为8%时有显著差异（P＜0.05），增重为10%、12%时有极显著差异（P＜0.01），其中增重12%时吸湿加速度绝对值最小，6 h 内吸湿总量最低，即防潮效果最佳。

2.4.3 扫描电镜观察 选择12%包衣增重的颗粒在不同视野（×1 000、×500、×250）下观察包衣情况，结果见图4，可知未包衣颗粒表面粗糙，空隙较多，而包衣后表面形成了1 层包衣膜，从而变得更光滑。

图3 颗粒吸湿率-时间曲线（不同包衣增重）Fig.3 Hygroscopicity-time curves for granules（different coating weight gains）

表4 颗粒吸湿曲线拟合结果（不同包衣增重）Tab.4 Results of moisture-absorption curve fitting for granules（different coating weight gains）

3 讨论

目前，关于中药颗粒剂防潮技术的研究，主要包括药材提取精制、辅料选用、制剂工艺、包衣技术、储存方式等［12］，近年来随着各种新型高分子材料的诞生和薄膜包衣技术的迅速发展，可为克服中药颗粒高吸湿性的问题找到解决办法。羟丙基甲基纤维素是一种水溶性、成膜性良好的包衣材料，其制得薄膜具有无色、无味、抗碎裂优点［13］；以聚乙烯醇为成膜材料构成的 OPADRY amb、Kollicoat IR 是新型高性能防潮速释薄膜包衣材料［14］，能有效降低水分吸收，但在制粒到包衣全过程的系统研究中，中药复方防潮颗粒较少被报道。

图4 颗粒扫描电镜图Fig.4 Scanning electron microscope images for granules

目前，关于中药颗粒剂的防潮策略在宏观上有2 种方法，一是物料改性技术［15-16］，采用流化床一步制粒，并将药物与辅料混合以使其微观结构和组成发生变化；二是表面包覆改性技术［17-18］，主要是通过把改性液体或固体包覆在颗粒表面来降低吸湿性。本实验将这2 种技术结合在一起，将低吸湿性辅料乳糖或甘露醇通过流化床一步制粒技术加到四物汤颗粒中以改变其物理性质，同时采用高性能防潮型薄膜包衣材料Kollicoat IR 进行包衣以改进颗粒表面性质，提高水分进入颗粒内部与极性基团结合的传质阻力，降低表面吸湿性，从而达到防潮目的。